我们应该应用“一个健康”的方法来理解和治疗阿尔茨海默病

摘要：尽管进行了数十年的研究和大量的临床试验，阿尔茨海默病仍然没有有效的治疗方法，阿尔茨海默病是一种主要的退行性衰老脑部疾病。潜在的治疗方法集中在针对患者大脑中β-淀粉样肽的积累，但未能成功减缓疾病。许多研究现在已经确定了大范围的病理变化（即免疫活性改变、线粒体损伤、微生物组异常）以及与外部环境的联系（即与感染、空气污染的影响有关）。虽然 One Health 的概念（考虑环境与人类疾病之间的联系）传统上被应用于对人类传染病的理解，但这里认为应该对阿尔茨海默病采用 One Health 方法。这将为该疾病及其与越来越多的外源性因素的关系提供更全面的了解，并可能导致针对外部影响和内部分子途径汇合的新治疗方案。

关键词

一个健康,阿尔茨海默病,多因素疾病

一、简介

“一个健康”一词是在 2004 年提出的，与人类传染病（如 SARS 和 H5N1 流感）有关，这些疾病与人为对野生动物和生态系统的影响有关。这个概念最初是一种药物，然后是一种世界一种健康，最近，只是一种健康。One Health“认识到人类、动物和生态系统的健康是相互关联的。它涉及采用协调、协作、多学科和跨部门的方法来解决源自动物-人类-生态系统界面的潜在或现有风险”[ 1 ]。

虽然这一概念传统上被应用于环境（动物、植物和疾病病原体和媒介）与人类健康（主要是传染病）之间的完整而复杂的关系 [ 2 ] [ 3 ]，但有一个强有力的论据认为将这一概念应用于传统上（但可能不正确地）更多地归因于内在遗传基础的疾病，例如癌症和神经系统疾病。将 One Health 方法扩展到复杂的多因素疾病（例如阿尔茨海默病，一种主要的衰老疾病）的基本原理是，人们越来越意识到这些疾病实际上确实具有许多病理变化以及与环境因素的病因学联系。

2. 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的神经退行性疾病，影响全球超过 5000 万人。AD 患者的认知能力进行性下降，通常在诊断后 3-9 年内死亡。由于人口老龄化，预计到 2050 年 AD 病例数将达到 1.5 亿。尽管进行了 100 多年的调查并发表了 160,000 多篇科学论文，但该疾病的治疗进展甚微。超过 200 项临床试验失败，没有批准用于治疗患者的疾病改善药物（仅对症治疗）。最后一次获批的 AD 药物是在 2003 年，也就是将近 20 年前。Aduhelm可能会改变这一点，尽管它尚未完成第 4 阶段试验 [ 4]。显然，针对 AD 的单一特征，例如淀粉样蛋白聚集，虽然可能在部分患者中提供一些小的益处，但不会导致对这种复杂疾病的广泛预防或治愈。

3. 重新思考我们治疗阿尔茨海默病的方法

正是这种复杂性不仅使治疗方法变得困难，而且还强调了重新思考我们的方法和采用 One Health 解释的基础。当我们观察 AD 的病理特征时，可以看到这种复杂性，它远远超出了淀粉样蛋白和 tau 蛋白的积累（标志性神经病理学）。越来越多的证据现在描绘了该疾病的复杂多因素图景，包括中枢和外周免疫系统的强烈变化，肠道和可能的其他微生物群落与疾病之间的关系，创伤性脑损伤，线粒体功能障碍，嗅觉变化，氧化应激，微量元素和生物金属稳态的改变，与空气污染（包括工业和家庭）等外部因素的联系，5 ] [ 6 ] [ 7 ]。所有这些都必须纳入对多基因背景、饮食、睡眠、运动、心理健康、血管疾病、糖尿病，当然还有衰老以及[ 8 ]（图 1）中回顾的其他因素的日益了解中。虽然独立检查这些因素中的每一个的影响已经是一个巨大的挑战（即已经存在超过 8000 篇关于炎症和 AD 的论文），但其中许多（也许全部）因素显示出复杂的整合。例如，免疫系统受微生物组、心理健康状况、生物金属水平、饮食、睡眠、环境污染、感染等因素的调节。 [ 9 ] [ 10]。相反，其中许多因素也可能受到免疫系统的影响。即使我们将影响 AD 发病和进展的主要因素限制在 10 - 20（这可能是一个非常低的估计），如果这些因素中的每一个也影响并受其他因素的影响，那么这些相互作用的组合变成也许就像试图理解整个生态系统的运作一样复杂，当然支持需要以一种健康的心态来处理 AD 的概念。

越来越多的人认识到我们的健康（包括脑部疾病）与环境世界密切相关，这进一步支持了针对 AD 的 One Health 方法。这不仅通过 AD [ 11 ] 中传染性疾病病原体的有力证据，而且 AD 与其他环境因素之间的密切关系（包括空气污染、生物金属

图 1。阿尔茨海默病由几个主要的病理因素（红色）、将内源性变化与外部环境（橙色）联系起来的附加过程、许多再次与外部影响相关的促成因素（绿色）以及最终真正的外源性影响（蓝色）。目前，该疾病的唯一主要目标是淀粉样蛋白、tau 蛋白和现在的炎症。

来自生物无机世界）[ 12 ][ 13 ][ 14 ]，热应激的影响（最近由气候变化驱动），甚至进入绿色空间及其对身心健康的影响[ 15 ]。这些因素的影响可能是直接的，或者可以通过多基因关系或表观遗传学调节我们对 AD 的易感性和进展。如果人类疾病受到广泛环境因素的影响，例如 AD，那么我们当然应该尝试使用 One Health 方法来了解这种疾病。

4. 一种治疗阿尔茨海默病的健康方法将改变我们研究和治疗这种疾病的方式

那么，假设我们采用这种方法，这对未来的 AD 研究和治疗意味着什么？首先，我们不应将 AD 视为仅由蛋白质积累引起的疾病。经过数十年的深入研究和数十亿美元的研究，这并没有奏效。我们还必须承认，对于 AD 或任何复杂的神经系统疾病，没有单一的有效治疗或治愈方法。简单地针对疾病的一个方面类似于堵塞筛子上的一个孔并期望它阻止水流。我们必须更加关注跨学科研究，并鼓励研究人员研究多种因素如何在疾病的病因和进展中相互作用。显然，没有任何一个群体可以简单地将我们所知道的导致疾病的所有部分联系在一起，就像没有一个群体能够了解生态系统的所有方面，或者它如何导致人类人畜共患病，例如 SARS-CoV-2。然而，大型多学科团队可以在寻找疾病的关键病因和病理因素之间的联系方面取得巨大进展，并且在未来，其他团队可以将这些“节点”连接在一起，形成疾病的基础网络。这种方法可以确定疾病“中心”，这些中心可以针对许多不同的病理变化产生广泛的影响。这样的研究需要真正多学科的团队的协同作用，这些团队拥有从分子分析到临床、人口研究、遗传学、生物信息学和药物靶向的专业知识。这种网络定位的概念通常不会吸引制药公司，它更喜欢支持一种药物-一种目标的选择。然而，由于上述原因，这些在 AD 中普遍失败。试图在病态的“生态系统”水平上控制疾病几乎没有什么损失，例如在野外生态系统中恢复顶级捕食者，从而导致整个系统的变化涟漪。政府的激励措施应侧重于汇集多学科团队和制药资源，以探索针对 AD 的主要中心和/或多个目标的高度创新性目标。

我们还需要鼓励研究人员和教师对这种疾病有更广泛的了解。参加任何 AD 会议，或阅读 AD 评论论文，对病理基础的描述总是很少超出临床症状、淀粉样蛋白和 tau 积累，以及对研究人员感兴趣的主题的更详细描述。例如，有 6,000 多篇关于金属和 AD 的论文，但很少有 AD 演示文稿或通才评论提及金属。这种描述 AD 的狭隘方法有助于使 AD 是一种由淀粉样蛋白和 tau 积累驱动的相对简单的疾病以及一些次要元素的概念永久化。如上所述，这种认识迄今尚未导致临床试验中的有效药物。这样的概念类似于教生态学学生森林生态系统仅由树木组成。最后，我们需要赞赏并支持接受 AD 不是由单一内在病理引起的疾病，即异常的蛋白质处理，而是一种复杂的脑部疾病，位于连接外部世界的许多方面以及外围器官和组织的网络中心。

5. 结论

有迹象表明，一些资助组织正在应对 AD 的 One Health 挑战，要求支持多学科团队的高风险、创新应用（例如联合计划——神经退行性疾病研究，JPND）。此外，来自多学科团队的研究往往比关注范围狭窄的团队产生更大的影响。我们希望这些因素将转化为研究论文和评论文章的增加，这些文章和评论文章捕捉到 AD 的复杂性、它与自然界的整体关系，以及越来越多的人认识到成功的疾病管理需要针对多种病理途径和/或控制疾病许多方面的关键枢纽。正如人们对生态学和人类感染领域的 One Health 越来越了解一样，

致谢

使用 Biorender 准备的图。ARW 得到了XXX国家健康和医学研究委员会高级研究奖学金的支持。

参考

[ 1 ] Mackenzie, JS 和 Jeggo, M. (2019) 一种健康方法——为什么如此重要。热带医学和传染病，4, 88.

[ 2 ] King, TA (2021) 单一医学概念：它作为一种重新整合人类和兽医学的系统方法从历史中出现。生命科学新兴主题，ETLS20200353。

[ 3 ] Solis, A. 和 Nunn, CL (2021) 一项健康差异和 COVID-19。进化、医学和公共卫生，9, 70-77。

[ 4 ] Mukhopadhyay, S. 和 Banerjee, D. (2021) Aducanumab 进化入门：第一个获准用于治疗阿尔茨海默病的抗体。阿尔茨海默病杂志，1-16。

[ 5 ] Ju, Y. 和 Tam, KY (2022) 阿尔茨海默病的病理机制和治疗策略。神经再生研究，17，543-549。

[ 6 ] Das, N.、Raymick, J. 和 Sarkar, S. (2021) 金属在阿尔茨海默病中的作用。代谢性脑病。

[ 7 ] Behl, T., Makkar, R., Sehgal, A., Brisc, C. 等。(2021) 神经退行性变的当前趋势：氧化应激、细胞死亡和炎症之间的交叉对话。国际分子科学杂志，22, 7432.

[ 8 ] Qiu, C.、Kivipelto, M. 和 von Strauss, E. (2009) 阿尔茨海默病流行病学：发生、决定因素和干预策略。临床神经科学对话，11, 111-128。

[ 9 ] Calder，PC，Bosco，N.，Bourdet-Sicard，R. Visioli，F.，等。（2017 年）低度炎症在衰老（炎症）中的改善与营养的作用的健康相关性。老化研究评论，40, 95-119。

[ 10 ] Uniyal, A.、Tiwari, V.、Rani, M.、Tiwari, V. 等。(2021) 免疫-微生物组相互作用及其在神经退行性疾病中的意义。代谢性脑病。

[ 11 ] Sochocka, M.、Zwolińska, K. 和 Leszek, J. (2017) 阿尔茨海默病的传染性病因。当前的神经药理学，15, 996-1009。

[ 12 ] Fu, P. 和 Yung, KKL (2020) 空气污染和阿尔茨海默病：系统回顾和荟萃分析。阿尔茨海默病杂志，77，701-714。

[ 13 ] Acevedo, K., Masaldan, S., Opazo, CM, Bush, AI 等。(2019) 神经退行性疾病中的氧化还原活性金属。生物无机化学杂志，24, 1141-1157。

[ 14 ] Wu, J. 和 Jackson, L. (2021) Greenspace 与美国中大西洋地区阿尔茨海默病的风险负相关。地球，2，140-150。

[ 15 ] Astell-Burt, T.、Navakatikyan, MA 和 Feng, X. (2020) 109,688 名澳大利亚人的城市绿地、树冠和 11 年痴呆症风险。国际环境，145，第 106102 条