周期性E2和P4在阿尔茨海默病途径中的作用

摘要：近年来，阿尔茨海默病已明确与微管和微管相关 tau ( τ ) 和 β-淀粉样蛋白 ( βA ) 蛋白的降解有关。通过对当前文献的检查和评估，我们评估了类固醇激素对τ过度磷酸化和调节β A 蛋白的可能影响及其对阿尔茨海默病痴呆和记忆丧失的影响。我们提出了一种机制，通过使用非合成类固醇激素，可以减少甚至预防阿尔茨海默氏症的病例，这种激素在循环给药方案中规定，模仿通常在生殖女性身体中观察到的有节奏、递增和递减的生产。鉴于雌激素的预防能力τ过度磷酸化和增加β A 前体蛋白的代谢，我们提出通过外源性应用雌激素和黄体酮来控制两个蛋白质周期的可能性可能有助于那些患有活动性疾病的患者以及预防阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的发作。

关键词

激素,雌二醇,孕酮, Bio-Memtic ,治疗

一、简介

痴呆症是一种慢性和持续性精神障碍，通常以记忆力减退、性格改变和推理障碍为特征 [ 1 ]。与痴呆相关的常见疾病形式是阿尔茨海默病 (AD)，其特征是神经元细胞丢失、淀粉样蛋白瘟疫和斑块沉积引起的血管损伤 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]。虽然所有这些因素都可以描述 AD，但根本原因仍然未知。

自 1907 年首次诊断出 AD 以来，关于该病的病因和传播，已有多种理论 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]。然而，根本因素或原因从未被发现。阿尔茨海默病是一种慢性神经退行性疾病，影响着越来越多的老年人口 [ 6 ]。随着当前医疗保健成本的急剧增加，有大量研究小组和组织检查机制和原因，以试图了解和减少病例数量。2012 年，RA Armstrong 对许多关于阿尔茨海默氏症的理论进行了广泛的回顾 [ 6] ，其中可能的原因分为八个主要类别：衰老、解剖途径的退化、环境因素、遗传、线粒体功能障碍、血管因素、免疫系统功能障碍和感染因子。这些理论的主要问题是临床数据难以确定它们是来自另一个更难以捉摸的问题的主要原因还是次要影响 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9] . 然而，它们确实提供了有助于查明潜在主要原因的不同病理。大量和广泛的可能候选者证明了临床上影响阿尔茨海默病患者的多方面因素和成分。因此，在这份手稿中，我们希望将所有这些方面与一个总体可能性联系起来。

最近的证据表明，微管相关蛋白 tau (τ) 和 β-淀粉样蛋白 (βA) 与阿尔茨海默氏症以及其他神经退行性疾病有关 [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]。τ 蛋白稳定微管，存在于位于中枢神经系统的神经元中 [ 13 ] [ 14 ]。阿尔茨海默病的特点是微管的破坏和稳定性丧失，这表明 τ 蛋白在某些方面发生了故障，使其失效 [ 11 ]。τ 蛋白的损伤可归因于蛋白质的过度磷酸化 [ 12]，这会导致影响许多神经机械通路的各种细丝缠结，并可能导致多种神经系统疾病状态，包括 AD。

研究最广泛的蛋白质是 β-淀粉样蛋白 (βA)，因为它与在 AD 患者中观察到的斑块形成有关。然而，βA蛋白的功能仍然相当未知。虽然，有人怀疑它们可以调节神经可塑性和突触形成 [ 15 ]。然而，βA 产生的氨基酸残基有助于产生 βA 斑块 (βAP)。众所周知，由于 τ 过度磷酸化和 βAP 导致的神经原纤维缠结会导致阿尔茨海默病 [ 12 ]。当 βAP 残基在神经组织受影响区域周围产生炎症和短暂性脑缺血发作 (TIA) 时，就会发生这种情况。

由于三分之二的患有阿尔茨海默病的美国人是女性，类固醇激素通过受月经周期激素波动控制的基因表达对蛋白质产生 τ 的贡献可能与类固醇激素有关 [ 16 ] [ 17] . 因此，通过对当前文献的评估，我们评估了类固醇激素（特别是雌激素和孕激素）对 τ 过度磷酸化和 βA 产生的可能影响，以及它们对阿尔茨海默病、痴呆和记忆丧失的影响。我们提出了一个假设，即通过使用非合成的、生物相同的类固醇激素，可以显着减少甚至预防阿尔茨海默病的病例，这种激素在循环给药方案中规定，该方案模拟了在年轻的生殖女性身体中产生的有节奏的、递增和递减的生产。鉴于雌激素具有防止 τ 过度磷酸化和调节 βA 前体蛋白的能力，以及所有类固醇激素对基因表达和炎症过程的总体影响，

本文的总体论点是证明绝经期类固醇激素的损失，特别是雌激素和孕激素，可能在 τ 蛋白的过度磷酸化和女性阿尔茨海默病的发病之间提供了一个关键的联系。当睾丸激素与雌激素的对话在以后的生活中下降时，男性也可能存在类似的机制。然而，各种相互作用和生物机制仍然难以捉摸。为了进一步理解这一点，我们回顾了关于 τ 和 βA 蛋白及其分解的文献，检查了目前仅掩盖症状的治疗方法，并介绍了类固醇激素可能提供减缓和可能停止进展的途径的想法。这种病。

2. 目前的治疗

在过去的几十年中，许多治疗已成为 AD 患者的标准治疗方法。药物治疗认知症状、行为控制和失眠 [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]。这是相当戏剧性的，因为目前没有可以逆转或阻止 AD 进展的药物或治疗。因此，治疗只能希望在有限的时间内减缓症状的出现和进展。

关于认知症状，胆碱酯酶抑制剂（Aricept、Exelon、Razadyne）和美金刚（Namenda）已被用于治疗 AD 的记忆丧失、混乱和思考和推理困难 [ 22] . 胆碱酯酶抑制剂通常用于轻度至中度 AD 病例，旨在减少乙酰胆碱的分解，乙酰胆碱是影响学习和记忆的重要化学信使。因此，这些药物通过保持高乙酰胆碱水平来支持神经细胞之间的交流。这种治疗的优势在于它可能会延迟症状恶化长达 12 个月，这已被证明会影响大约 50% 的服用者。然而，药物的副作用很严重，包括恶心、呕吐、食欲不振和排便频率增加 [ 22 ]。

为了治疗 AD 的中度至重度阶段，可以开具美金刚。这种药物会影响谷氨酸的调节，谷氨酸类似于胆碱酯酶抑制剂，可以延缓记忆丧失的症状 [ 23 ]。值得注意的是，副作用往往至少包括头痛、便秘、精神错乱和头晕。

除了认知症状外，患者还会出现情绪变化和其他问题，例如焦虑和抑郁 [ 24 ]。这导致患者需要各种抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药。总体而言，AD 患者通常会被如此多经常相互作用的药物和处方所淹没。

除了这些药物治疗之外，还有许多“声称”对 AD 有效但没有临床证据的替代或补充治疗。这些治疗方法包括草药、膳食补充剂和食物疗法。然而，这些治疗的有效性和安全性也是未知的，并且它们的提供者没有提供已知的有效性作用机制。

3. τ 过度磷酸化和 β-淀粉样蛋白斑块

Tau 蛋白用于稳定和维持称为微管的管状聚合物，这种聚合物在中枢神经系统的神经细胞中含量丰富 [ 10 ]。τ 蛋白通过使用其异构体和磷酸化来控制微管稳定性 [ 25 ]。Tau 蛋白是通过一个称为微管相关蛋白 τ [ 13 ] 的单个基因的选择性剪接过程产生的。τ蛋白的过度磷酸化会导致微管稳定性的失败，从而导致神经原纤维缠结。当与 β-淀粉样蛋白斑块的形成相结合时，这种生物机制的破坏与阿尔茨海默病广泛相关 [ 14 ]。

微管由由微管蛋白α-β-二聚体产生的原丝组装而成的长管状结构组成 [ 26 ]。虽然这些结构是动态稳定的，但整体环境的变化会影响微管并导致它们分解。由于 τ 蛋白控制这一过程，因此了解外部和内部压力源如何影响 τ 蛋白是相关的。一般来说，可能影响 τ 蛋白的许多压力源包括外部（污染物、电磁场等）和内部（激素、化学物质摄入等）环境因素 [ 27 ]。

通常，人们认为 τ 过度磷酸化的增加会降低微管的稳定性，从而导致 β-淀粉样蛋白斑块的形成。然而，最近的研究表明，βA 蛋白通过糖原合酶激酶 3 (GSK3) [ 28 ] 增强 τ 蛋白的过度磷酸化。因此，如图 1 所示，βA 蛋白的组合积累和微管稳定性的破坏产生了钙斑块 (βAP)。这会在神经元周围引入炎症，从而导致大脑出现短暂性脑缺血发作，从而对记忆和认知功能造成永久性损害。

近年来，AD 和退化与线粒体功能障碍和氧化应激的产生有关 [ 7 ] [ 8 ] [ 15 ] [ 29 ]，据推测这是通过形成氧化和亚硝化应激，消耗三磷酸腺苷和电子传输受损 [ 7 ]。然而，这些随后的功能障碍是由于损失引起的老化效应的特征

图 1。由于雌激素 (E2) 和 τ 蛋白减少而形成 β-淀粉样蛋白斑块的一般示意图。右侧显示了对增加雌激素剂量的预期反应。

激素及其对女性和男性线粒体的影响，这已在文献中得到广泛记载 [ 30 ] - [ 36 ]。这就是为什么我们关注类固醇激素产生的影响，因为它们能够控制和调节基因蛋白产物。

4. 类固醇激素对蛋白质表达的影响

AD 发病的可能性与我们在女性和男性中经历性类固醇激素损失的时间有关 [ 17 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]。特别是，对女性的研究表明，与男性相比，雌激素 (E2) 的下降和孕酮 (P4) 的缺乏会增加对 AD 的易感性。因此，有两种可能：1）老年人神经反应的急剧下降是由于缺少类固醇激素，或 2）类固醇神经对内分泌功能的反馈的丧失破坏了激素的产生和大脑的反应[ 40] . 实验证据表明，由于 E2 的保护作用和 P4 [ 41 ] 的免疫抑制作用，神经元活力的促进和 β-淀粉样肽的可能减少，这是 AD 的起源和发展的关键因素和随之而来的神经损伤。这种联系表明，使用激素替代疗法 (HRT) 可以降低 AD 发病的风险，但也可能减少 AD 症状。此外，周期性暴露于 P4 有助于调节海马基因表达 [ 42 ]，这表明更年期对基因表达减少的一般影响，可导致衰老疾病。

在过去的十年中，有许多研究表明 HRT 在对抗和预防 AD [ 31 ] - [ 36 ] 中的相关性。虽然这些研究似乎表明女性患 AD 的风险显着降低，但其他研究表明，HRT 的保护性益处可能被夸大了，因为一些研究表明几乎没有或没有相关的 AD 降低 [ 43 ] - [ 48 ]。然而，所有这些研究中的给药类型均为静态合成雌激素且给药量低。这意味着给予女性足够的合成雌激素以提高血液中激素的总体浓度，但不足以触发孕激素受体的产生 [ 48] . 此外，他们似乎完全忽略了控制基因表达的身体标准生物节律反应[ 49 ]。

在女性周期的前 12 天，女性的正常生物节律会增加 E2（如图 2 所示）。雌激素的这个峰值标志着 P4 受体的产生，在 9 天的时间里，体内的 E2 减少，而 P4 增加 [ 50 ]。黄体酮将在第 21 天达到峰值，然后周期将在第 28 天重置。正是这种节律模式在阿尔茨海默病患者的 HRT 研究中通常被忽视，并产生不良结果。我们怀疑上述研究中有效和无效激素治疗之间的巨大差异是由于剂量的规律性、给药系统（口服、透皮等）和/或治疗中是否包含孕酮.

正如 Pike 等人所讨论的那样。[ 30 ]，雌激素的神经保护作用由黄体酮调节 [ 51 ] [ 52 ]，而静态黄体酮暴露总是抑制雌激素的作用，合成的或其他的。然而，P4 和 E2 的循环递送将允许 E2 受体的增加 [ 48 ] [ 49 ]。当施用低水平的 E2 时，孕酮受体 (P4R) 的潜在产生受到阻碍 [ 53 ] [ 54 ]。这可以通过 E2 和 P4 的节奏模式来改善。此外，已知雌激素会增加树突旋转以及突触可塑性 [ 55 ] [ 56 ]。

正如在大多数女性中观察到的，E2 和 P4 的丢失或中断有很多

图 2。在年轻女性的正常生殖周期中，建议的雌激素 (E2) 和黄体酮 (P4) 有节奏的给药模式。随着 E2 达到峰值，P4 受体的产生也达到峰值。在第 14 天左右，女性将经历黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 的峰值，这将开始排卵过程。

对身体和心灵的影响。例如，减少 E2 会降低突触可塑性并增加树枝状旋转的损失 [ 55 ] [ 56 ]。由于雌激素损失，黄体生成素 (LH) 破坏了孕酮和 P4 受体的产生，从而降低了免疫抑制和血管内皮生长因子。此外，有充分证据表明，雌激素的存在可防止 τ 蛋白过度磷酸化并有助于调节 β-淀粉样蛋白的代谢。因此，雌激素和孕激素的减少或完全丧失可能导致 τ 的过度磷酸化增加（如图 3 所示）) 和 β-淀粉样蛋白的增加，这反过来也加强了过度磷酸化，导致 AD 发作。由于 E2 的损失同时产生 P4 的损失，身体将经历免疫抑制的减少和血管内皮生长因子 (VEGF) 的损失 [ 57 ]。

因此，我们建议以与生育女性相当的剂量水平进行有规律的雌激素给药的效果可能会减少 τ 的过度磷酸化以及随后钙斑块周围的炎症（如图 1 所示），这可能会减少由多次随机短暂性脑缺血发作（如图1右侧所示）。E2恢复的效果应该增加大脑增加树突旋转和突触可塑性的能力，这可能导致斑块形成的减少；尽管这必须在临床上进行研究。此外，高于临界阈值的 E2 的存在会产生 P4 受体。有节奏的 P4 水平将使类固醇激素恢复到年轻的水平，这将增加免疫抑制反应和 VEGF，这已被证明有助于恢复小鼠的记忆行为 [ 58 ]，

图 3。类固醇激素（雌激素-E2和孕酮-P4）损失的事件链及其对阿尔茨海默病的影响。

并有助于减少钙斑块周围的炎症。增加的树突旋转和 τ 过度磷酸化的丧失也可能有助于消除瘟疫，但这纯粹是推测性的。

5。结论

通过对当前文献的评估，我们检查了类固醇激素（特别是 E2 和 P4）对调节 τ 过度磷酸化和 β-淀粉样蛋白的可能影响，以及它们对阿尔茨海默病患者 β-淀粉样蛋白斑块形成的影响。我们提出了一种一般机制，即使用循环给药方案中规定的非合成类固醇激素可以减少甚至预防阿尔茨海默病病例，该方案模拟生殖体中的节律性、递增和递减的生产以控制基因表达。鉴于 E2 具有防止 τ 过度磷酸化和调节 βA 的能力，如果在绝经前开始应用雌激素和黄体酮，有一种可能的方法可以控制过度磷酸化和 β-淀粉样蛋白斑块的形成，这可能有助于那些患有活动性疾病的患者以及预防阿尔茨海默氏症的发作。此外，使用仿生激素替代方法，我们检查并提出调节激素剂量以及受体水平的类固醇脉动和振幅的影响在逻辑上是有效控制大脑中表达的主要因素。

研究的未来方面包括检查仿生、生物相同的激素替代疗法如何影响微管的维持以及 τ 和 β-淀粉样蛋白的产生。我们提出了一项临床实验，该实验将以模仿年轻生殖女性正常节律模式的方式向女性施用生物相同的激素。激素应使用透皮乳膏给药。这使得激素更有效，因为它们会绕过肝脏。作为对照，这应该与其他激素疗法（可变和静态时间）以及不含激素的对照组（不含激素的透皮乳膏）进行比较。

可以通过标准医学技术（磁共振成像和 CT 扫描）以及身体、诊断和神经系统检查来确定对 AD 进展的调查。根据上述机制，我们预计由于年轻基因产物的恢复，AD 症状将会减缓或减轻。从理论上讲，症状的逆转可能是可能的，但其他因素（如损伤）可能会阻碍这些可能性。

一旦可以为女性建立令人满意的基线，也可以研究对男性睾酮衍生的雌激素的进一步调查。虽然男性的机制尚不清楚，但由于缺乏明显的荷尔蒙模式，睾丸激素的增加会增加体内雌激素的存在，并且总体上可能具有相同的效果。然而，这种确切的机制目前并不明显。

总体而言，随着人们年龄的增长，所有人中唯一不变的就是我们失去了产生性类固醇激素的能力，并按照他们的要求调节基因产物的适当生产和调节。我们的结论是阿尔茨海默病的表现可能是由于这个特殊的问题。在女性中，E2 和 P4 的缺失会产生一连串的事件，这些事件会导致神经元上钙斑块的生长以及随后产生导致记忆丧失的短暂性脑缺血发作。男性也可能如此，尽管睾酮通常会转化为雌激素。然而，当看到一个具有如此多复杂的相互作用部分的问题时，有时需要退后一步，承认失去对人类生长和繁殖至关重要的东西是可能的原因。

致谢

TSW 和 JTH 承认与 Mara Raden 和 Victor Rosenfeld 进行的有益且富有洞察力的讨论。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

参考

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