锂作为双相情感障碍患者痴呆的保护因素

摘要：背景：有争议的研究表明锂在预防痴呆方面具有潜在的神经保护作用，但并未得出明确的结论。目的：我们试图检查锂是否对患有双相情感障碍的老年人群具有保护作用。患者和方法：回顾性队列包括 433 个符合纳入标准（年龄超过 65 岁和由 ICD 编码的双相情感障碍）的患者文件，其中 147 个文件包含足够的相关数据。患者档案分为锂用户（LU），即使用锂至少 3 个月的患者和非用户（LNU），即完全不使用锂或使用锂的时间少于 3 个月的患者。 3个月。我们搜索了这两组的痴呆发病率。结果：最初通过使用 ICD10 代码的双相情感障碍计算机搜索收集了 433 个文件。123 个因年龄（小于 65 岁）而被排除，7 个因神经学背景被排除，49 个因继发性或非严格的双相精神病诊断而被排除。由于数据不足/不确定，有 107 个被排除在外。147 个文件的其余部分被纳入最终分析。147 名双相情感障碍患者中有 25 名被诊断出患有痴呆症（17%）。92 例 LNU 患者中，16 例发生痴呆（17.4%），55 例 LU 患者中，9 例发生痴呆（16.4%）；Pearson 的χ 2 (1) = 0.026，p < 0.05。我们的分析显示两组之间没有显着差异。结论：我们的研究表明，锂治疗对老年双相情感障碍患者没有认知保护作用。

关键词

锂,痴呆,保护,双相

一、简介

自 1948 年以来，锂化合物（主要是锂盐）被认为是一种“老牌”药物，当时 J. Cade 首次证明它们可用于治疗躁郁症患者的躁狂症。从那时起，锂主要用作情感障碍的情绪稳定剂，主要是双相情感障碍。在 2004 年和 2007 年的两项荟萃分析中，它已被证明可有效预防反复发作的躁狂发作，但对其预防反复发作的抑郁发作的效果尚无定论 [ 1 ] [ 2 ]。在过去的 15 年中，人们提出了锂可能具有神经保护作用的可能性，主要是在有关阿尔茨海默病 (AD) 的研究中。

AD 以两个病理特征而闻名：Aβ 淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结的形成，它们由高度磷酸化的 tau 蛋白制成。实验室研究通过显示锂对两种病理实体积累的影响，证明了锂的神经保护能力。主要机制表明锂可抑制糖原合酶激酶 3 (GSK-3)，这是一种在淀粉样斑块形成过程中起关键作用的激酶 [ 3] . 在 AD 小鼠模型和细胞培养研究中，GSK-3 已被证明可磷酸化 tau 蛋白，并在产生 Aβ 淀粉样蛋白中发挥作用。已经确定了两种抑制机制：锂作为 GSK-3 的直接竞争性抑制剂，以及通过激活蛋白激酶 B (PKB) （也称为 Akt 酶）间接抑制 GSK-3 [ 4 ]。果蝇模型表明，当使用锂时，Aβ 淀粉样蛋白对果蝇的毒性降低；它降低了死亡率并改善了行为 [ 5] . 与普通精神科实践中使用的其他潜在神经保护剂（如抗精神病药、其他情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、抗组胺药、抗胆碱能药、褪黑激素和莫达非尼）相比，锂被认为是 3 种最有希望的 AD 神经保护药物之一 [ 6 ] .

已经提出了锂参与神经保护的各种其他机制。研究表明，锂可提高脑源性神经营养因子 (BDNF) 的水平，它参与调节谷氨酸受体并减少脑花生四烯酸级联反应 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]。然而，这些过程还没有被完全理解。此外，GSK-3 和其他机制对神经保护的贡献是不确定的。

实验室研究之后进行了几项临床研究，试图确定锂对人体的潜在神经保护作用 [ 8 ] - [ 14 ]。一些是积极的 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 14 ] 和一些消极的 [ 8 ] [ 13 ]。本文将总结阳性（神经保护）研究。

Takeshi 在 2006 年进行的一项小型回顾性队列研究表明，锂使用者和不使用锂的使用者之间的痴呆患病率没有差异 [ 9 ]。然而，这项研究的统计效力很小，因此值得怀疑。

2007 年，Nunes 等人的一项研究。比较了一组老年双极锂用户与双极锂非用户。与之前的研究相反，它显示不使用锂的人与使用锂的人相比，痴呆症的发病率显着增加（33% 对 5%）[ 10 ]。研究人员得出结论，锂在双极人群中具有神经保护作用。同样，受试者（118 名患者）的数量还不够大。

2008 年，Kessing 等人的一项研究。使用丹麦卫生服务数据库，在 10 年内将 16,000 名锂用户与 150 万对照组进行了比较。该研究还试图通过比较锂处方的数量来计算锂的不同用途。该研究得出了一些重要结论：1）服用一张处方的受试者患痴呆症的风险比普通人群高得多。2）随着订阅的增加，痴呆症的发病率降低到普通人群的水平。3) 长期使用锂，（指示有 10 个或更多处方）风险再次上升，但未达到原来的水平 [ 11] . 研究人员假设，第一个结论表明与一般人群相比，需要锂的人群患痴呆症的风险增加，但在这一群体中，它显示出神经保护特性。该研究具有显着的统计功效，但它确实在两个截然不同的人群之间进行了比较。它没有在情绪情感人群本身内比较锂用户与锂非用户之间的比较。

2010 年，同一组的一项后续研究试图比较在双相情感障碍人群中使用各种药物组（锂、抗惊厥药、抗抑郁药和抗精神病药）及其对痴呆率的影响。处方的数量再次被考虑在内。在锂使用者组中，与只有一个相比，有两个或多个处方的受试者的痴呆率显着降低，而其他药物没有显示出这种影响。研究人员得出结论，锂具有神经保护作用。然而，没有进行双极锂用户与锂非用户之间的直接比较 [ 12 ]。

2011 年，Forlenza 小组的另一项随机对照研究比较了锂使用者和不使用锂的人，但这次是在 41 名患有轻度认知障碍而不是确诊 AD 的患者中进行的。与之前研究的另一个重要区别是持续时间长——12 个月与 10 周。测试值相同，但增加了一个标准——患者是否发展为 AD。（Hampel 研究使用了已经患有 AD 的患者）。锂使用者组中较少的患者发展为 AD，并且表现出减轻的认知障碍。他们还表现出 CSF 磷酸化 tau 水平降低，其中锂非使用者表现出轻微增加。AD 发病率低于锂非使用者组。14 ]。

各种研究表明锂是否作为神经保护因子存在分歧。Kessing 研究是最详尽的，但他们要么将受影响的人群与普通人群进行比较（在第一项研究中），要么没有将锂使用者与双极组中的锂非使用者进行比较（在第二项研究中，他们比较了不同剂量锂用户组内的锂使用情况）。Nunen 研究确实比较了双极人群中的锂用户和锂非用户，但缺乏统计能力。

本研究的目的是确定锂是否能降低狭窄人群（具有严格双相诊断的老年患者）中痴呆症的患病率，以避免可能的选择混杂因素。这是一项回顾性队列研究，使用来自 Abarbanel 精神病医院和附属门诊的数据库。

2.方法

这是一个回顾性队列，所有患者档案均来自 Abarbanel 心理健康中心、Yaffo 心理健康诊所和 Petah Tiqva 心理健康诊所（均毗邻医院）的档案（计算机化和纸质文件）。这些文件的期限为 10 年（2003 年 1 月至 2013 年 12 月）。对文件进行编码的研究助理对其进行了扫描，并删除了个人识别信息。材料本身由一名研究人员 (MD) 以盲目的方式查看、记录和分析，以尽量减少个人患者信息的暴露。该研究经当地 IRB（赫尔辛基机构委员会）​​修订和批准。

2.1。纳入和排除标准

我们将 65 岁及以上的患者纳入他们档案的最后一个条目（这个年龄是根据观察到 65 岁以上的人群中阿尔茨海默病型痴呆发病率上升的观察结果选择的，应该很容易在这个年龄组），并且 ICD-10 诊断为双相情感障碍。为了尽量减少混杂因素，我们没有包括任何其他情感障碍，如分裂情感障碍和类似障碍。我们排除了诊断为其他精神或神经系统疾病的患者。我们还排除了诊断不确定、年龄低于 65 岁、锂使用状态不确定或连续使用少于 3 个月的文件。

2.2. 测试标准

我们将文件分为 2 组——锂用户和非锂用户。“锂使用”被定义为患者档案中至少 3 个月的锂使用记录。然后检查该文件以诊断痴呆症。一名患者被诊断出患有 DSM IV 标准所定义的痴呆症。MMSE 测试未包含在大多数文件中，因此也未包含在研究中。我们还记录了年龄、性别和可用的教育水平（学术≥ 12 岁，高中≥ 10 - 12 岁，小学 = 长达 10 年的教育）。

2.3. 统计分析

我们使用 Pearson's χ 2分析数据的分类参数。然后，我们试图对耦合参数进行逻辑回归。

3. 结果

3.1。研究人群

最初通过搜索双相诊断收集了 433 个文件。123 人因年龄（65 岁以下）被排除，7 人因神经病学背景被排除，49 人因继发性或非严格的双相精神病诊断而被排除，107 人因数据不足/不确定而被排除。147 个文件的其余部分被纳入最终分析。有关教育水平的数据在很大程度上缺失（只有 89/147 名患者有这方面的信息），结果不显着。因此，它们不包括在内（图 1）。

147 名患者的平均年龄为 72.12 岁 (SD 6.23)，范围：65 - 91 岁。其中 87 人为女性（59.2%），40 人为男性（40.8%）。

3.2. 锂的使用和痴呆症的发病率

其中 55 人使用锂（37.41%），92 人不使用（62.58%）。在 147 名患者中，25 名被诊断出患有痴呆症（17%）。

在 92 名不使用锂的患者中，16 名患者出现痴呆（17.4%），在 55 名使用锂的患者中，9 名患者出现痴呆（16.4%）。Pearson 的 χ 2 (1) = 0.026，p > 0.05。各组之间没有显着差异。结果总结在表1中。

3.3. 性别效应

我们按性别对数据进行了分组分析，试图辨别出依赖于它的不同反应。33 名男性不使用锂，7 名（21.2%）被诊断患有痴呆症。然而，27 名锂使用者男性只有 2 例痴呆症。但 χ 2 (1) = 2.220, p > 0.05 差异不显着。

在女性中，看到了相反的趋势——在 59 名不使用锂的人中，9 人患有痴呆症（15.3%），而在 28 名锂用户中，女性 7 人患有痴呆症（25%）。但同样，差异并不显着。χ 2 (1) = 1.202, p > 0.05。结果如表2和表3所示。

锂非用户

锂用户

全部的

没有痴呆症

76 (51.7%)

46 (31.3%)

122 (83%)

失智

16 (10.88%)*

9 (6.1%)*

25 (17%)

全部的

92 (62.58%)

55 (37.41%)

147 (100%)

表 1。锂和痴呆症，总人口。

*皮尔逊 χ 2 (1) = 0.026。

锂非用户

锂用户

全部的

没有痴呆症

26 (43.33%)*

25 (41.66%)*

51 (85%)

失智

7 (11.66%)*

2 (3.33%)*

9 (15%)

全部的

33 (55%)

27 (45%)

60 (100%)

表 2。锂和痴呆症，仅限男性。

*χ 2 (1) = 2.220，p > 0.05。

锂非用户

锂用户

全部的

没有痴呆症

50 (57.47%)*

21 (24.1%)*

71 (81.57%)

失智

9 (10.34%)*

7 (8%)*

16 (18.33%)

全部的

59 (67.81%)

28 (32.1%)

87 (100%)

表 3。锂和痴呆症，仅限女性。

*χ 2 (1) = 1.202, p > 0.05。

图 1。流程图——研究人群。

4。讨论

这项研究的目的是确定锂是否对狭窄定义的患者组的痴呆症的发展具有保护作用，即 - 严格双相诊断的老年患者使用锂治疗至少 3 个月。我们的研究结果表明，在患者治疗史的任何时间点使用锂对老年双相情感障碍患者的痴呆发病率没有影响。锂用户和锂非用户之间没有统计学上的显着差异。

在回顾先前的研究时，我们发现关于锂治疗的神经保护特性的结果相互矛盾——该领域的大多数研究得出结论，锂对 AD 具有神经保护作用 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 14 ]。然而，有两件作品显示出相反的结果：

1) Dunn 等人的病例对照研究。（2005 年）使用英国 GP 的研究数据库调查了锂与痴呆症之间的相关性。他们的结论是，锂不仅不是神经保护剂，而且实际上可能会增加痴呆症。然而，锂的使用人数很少（87 名患者），并且病例和对照组（9 岁）之间存在显着的年龄差异 [ 8 ]。

2) Hampel 组进行了单盲随机对照试验（2009 年）。在 10 周的时间里，一组 71 名患有 AD 的患者服用锂盐或安慰剂，并使用各种标志物检查疾病的进展（CSF 中的磷酸化 tau 蛋白浓度、GSK-3 活性和 MMSE , ADAS-Cog 和 NPI 测试用于神经心理学和神经精神评估。研究显示两组之间的任何测试值均无显着差异，并得出结论认为锂似乎没有影响 [ 13 ]。

根据积累的数据，我们提出了另一种解释。我们建议使用锂提供有限的时间神经保护，这似乎持续相对较短的时间（可能几个月），停止治疗会导致这种效果的丧失。

与我们最相似的研究是 Nunen 等人。从 2007 年开始审判 [ 10] . 然而，这项研究得出的结论与我们自己的不同，表明锂确实具有神经保护作用。然而，研究设计存在一些差异，这可以解释不同的结果：Nunen 研究比较了两组，这与我们最近（过去 6 个月）使用锂的患者与未使用锂的患者不同它在最近的过去（但可能在过去 6 个月之前使用过）。后一组被细分为过去（6个月前）接受过锂的患者和一生中从未使用过锂的患者。关于最后两组（在 6 个月之前使用过锂或从未使用过锂的人），他们提到两组的痴呆率非常相似，也没有显着差异。这两组与我们的研究组相似（因为在我们的定义中，锂使用者是在治疗历史的任何时间使用锂至少 3 个月的患者，但不考虑治疗的新近程度）。由于我们研究的样本量较大（Nunen 研究在提到的两组中只有 33 名患者，而我们有 147 名），因此我们的研究为该分析提供了更多的统计强度。与 Nunen 的研究一起，我们的研究加强了证据，即先前的、非近期的锂使用对痴呆症发病率没有实际影响。由于我们研究的样本量较大（Nunen 研究在提到的两组中只有 33 名患者，而我们有 147 名），因此我们的研究为该分析提供了更多的统计强度。与 Nunen 的研究一起，我们的研究加强了证据，即先前的、非近期的锂使用对痴呆症发病率没有实际影响。由于我们研究的样本量较大（Nunen 研究在提到的两组中只有 33 名患者，而我们有 147 名），因此我们的研究为该分析提供了更多的统计强度。与 Nunen 的研究一起，我们的研究加强了证据，即先前的、非近期的锂使用对痴呆症发病率没有实际影响。

2012 年的 Forlenza 随机对照试验结果 [ 14 ] 显示了支持性证据——在短期连续使用（研究中的 12 个月）后，锂降低了轻度认知障碍 (MCI) 的标志物并降低了 AD 的发病率。我们建议进一步的研究途径——探索锂的作用持续时间，停止使用后其神经保护潜力的减弱，以及近期锂使用的时间长度需要从其神经保护能力中受益。

我们的研究试图探索锂可能对痴呆症产生的性别影响。我们的结果似乎表明，锂对男性可能有轻微的保护作用，而对女性则相反；然而，这两种影响都没有统计学意义。可能值得在更多受试者的研究中探索这一发现，以获得更大的统计能力。

我们的研究并非没有限制。尽管其优势之一是定义明确且同质的样本人群（老年双相情感障碍人群），但不能保证其结果与更广泛的人群相关。分析的一个可能问题源于文件的不同来源——一些来自住院部，另一些来自门诊，因此一些缺乏过去药物使用的详细历史或锂使用的具体持续时间（107 因不足而不得不排除/不确定的数据）。

致谢

我们感谢 Hana Zemishlany 女士和 Alexei Sigalov 先生帮助收集数据和隐藏文件。

这项工作由 Meir Dvir 博士完成，部分满足了特拉维夫大学萨克勒医学院的医学博士论文要求。

财政和物质支持

Meir Dvir、Shelly Tadger 和 Asaf Shelef 没有什么可声明的。

Diana Paleacu Kertesz 收到了诺华的咨询费、讲座费，并参加了诺华和 Samuelov 制药公司的付费顾问委员会。

这项研究没有得到资助。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

参考

[ 1 ] Smith, LA, Victoria, C. 和 Warnock, A. (2007) 情绪稳定剂和抗精神病药在双相情感障碍维持阶段的有效性：随机对照试验的系统评价。双相情感障碍，9，394-412。

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[ 3 ] Spires, TL 和 Hyman, BT (2005) 阿尔茨海默病的转基因模型：向动物学习。NeuroRx, 2, 423-437。

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[ 5 ] Sofola, O.、Kerr, F. 和 Rogers, I. (2000) 抑制 GSK-3 改善阿尔茨海默病成年发病果蝇模型中的抗体病理学。公共科学图书馆遗传学，6，e1001087。

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[ 7 ] Forlenza, OV, Paula, VJ 和 Macha-do-Vieira, R. (2012) 锂能预防阿尔茨海默病吗？药物老化，29，335-344。

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[ 9 ] Terao, T.、Nakano, H. 和 Inoue, Y. (2006) 锂与痴呆症：初步研究。神经精神药理学和生物精神病学进展，30, 1125-1128。

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