早发性阿尔茨海默病和代谢功能障碍综述

摘要：由于其破坏性影响和缺乏治疗选择，阿尔茨海默病正迅速成为该国最知名的疾病之一。在这种致命疾病中，有一个较小的群体，即那些被诊断患有早发性阿尔茨海默病的人。据了解，这些人会更快地看到疾病的影响并更快地死亡，但不明白为什么。这篇评论比较了早发 (EOAD) 和晚发 (LOAD) 类型，以尝试确定两者之间最明显的差异。将 EOAD 和 LOAD 联系起来的遗传基础是载脂蛋白 E 基因 (APOE)，以表明ε的代谢改变4等位基因。EOAD 和 LOAD 之间的地形萎缩差异支持两种阿尔茨海默病类别之间更明显的认知差异。EOAD 患者更快和更广泛的萎缩与他们在注意力、语言、视觉空间和执行功能方面遇到的困难有关。最后，两种 AD 亚型之间的大脑代谢也不同，其中 EOAD 表示大脑更多样化区域的广泛损害和代谢分解。

关键词

阿尔茨海默病,早发性,晚发性,葡萄糖代谢

一、简介

阿尔茨海默病是一种与年龄相关的神经退行性疾病，全世界估计有 3500 万人患有阿尔茨海默病 [ 1 ]。据估计，在 30 年内，美国将出现 15-2000 万例认知障碍 [ 2 ]。虽然这种疾病通常在老年时出现，但在 65 岁以下的成年人中也有罕见的病例。这些病例被称为早发性阿尔茨海默病 (EOAD)，这一群体约占所有阿尔茨海默病病例的 10% [ 3 ]。

两组之间明显存在差异。在迟发性阿尔茨海默病 (LOAD) 中，65 岁以上的成年人表现出记忆功能的特征性下降和一些情绪波动。然后随着时间的推移，这会升级到患者无法正确控制自己的身体。不幸的是，在 EOAD 中，估计有 30% 的患者在记忆障碍之前会出现失语、失用和失认症 [ 4 ]。也有报道称，EOAD 患者在诊断后的临床衰退更快，生存期比 LOAD 患者更短 [ 5] . 早发性 AD 患者的注意力、语言、视觉空间和执行功能也表现出更大的损害。应该指出的是，在神经影像学研究中，这些相同的患者表现出更多的皮质萎缩、低灌注和低代谢 [ 5 ]。这些问题主要发生在 EOAD 患者的顶叶和外侧颞叶皮质，而 LOAD 患者在内侧颞叶皮质中表现出这些问题 [ 3 ]。

当观察阿尔茨海默病的标志：β 淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块和 tau 缠结时，EOAD 和 LOAD 患者仍然不同。在 EOAD 患者中，显示出较低的 Aβ 斑块脑脊液水平和非常高的总 tau 水平。这些结果是通过脑成像技术发现的 [ 3 ]。应该注意的是，在尸检研究中，发现 EOAD 患者的 Aβ 负担与 tau 一样高[ 4 ]。由于前面提到的症状和疾病状态表现的差异，本文将研究 EOAD 患者与 LOAD 患者相比，代谢功能障碍是否存在差异。

2。文献综述

2.1。早发性和晚发性阿尔茨海默病的遗传基础

目前认为只有不到百分之一的 EOAD 病例是由常染色体显性突变引起的。导致这些家族性病例的基因是 PSEN1、PSEN2 和 APP (6)。家族性病例在早发患者中占很小的比例。更常见的是散发性 AD 病例中的 APOE ε4 等位基因。Flier 表示，50% - 60% 的 AD 个体是 ε4 携带者 [ 6 ]。那些与等位基因纯合的人可能比没有等位基因的人早 10 年发展 EOAD。

大脑中的 APOE 主要由星形胶质细胞和小胶质细胞产生。它作为配体受体介导的脂蛋白颗粒内吞作用发挥作用 [ 7 ]。APOE 有 3 种主要的亚型：APOE2、APOE3 和 APOE4。Kim 指出 APOE 基因与大脑中存在的 Aβ 之间存在很强的关联 [ 7 ]。人们认为，APOE 可能是一种 Aβ 结合蛋白，可诱导 Aβ 斑块，尤其是 APOE ε4 等位基因中的β-折叠构象变化。同一篇文章还提到 ε4 等位基因可能与大脑内的代谢改变有关。ε4 等位基因与 LDL 水平升高有关，是心血管疾病的危险因素 [ 7] . 由于它与动脉粥样硬化的联系，这可能导致受累个体大脑的血流量减少和代谢特性发生改变。Kim 讨论了对携带 APOE ε4 异构体的年轻和老年非痴呆患者进行的一项正电子研究 [ 7 ]。研究发现，这些人表现出与同龄 AD 患者相似的区域性低代谢模式。Kim 认为这可能意味着 APOE ε4 与 AD [ 7 ] 中观察到的大脑新陈代谢下降有关。

在 Chartier-Harlin 及其同事进行的一项研究中，比较了早发性和晚发性阿尔茨海默病患者与相同年龄组的对照组之间的 APOE ε4 等位基因存在情况 [ 8 ]。发现的一个奇怪概念是 EOAD 和 LOAD 病例中 APOE ε4 等位基因的频率没有显着差异。他们还发现，迟发性发病年龄与 ε4 等位基因拷贝数之间存在负相关。早发病例并非如此。LOAD 类别中的个体拥有的等位基因拷贝越多，他们的发病就越早。而 EOAD，它们所包含的 ε4 等位基因的数量似乎并不重要，它们的发病年龄都相对相同 [ 8 ]。

2.2. 地形和认知差异

在 Ishii 及其同事进行的一项研究中，比较了早发性 AD 和晚发性 AD 之间的局部灰质浓度，以及相同年龄的对照组 [ 9 ]。查看数据时，他们发现双侧内侧颞叶明显萎缩。Ishii 指出，早发组和对照组之间的差异比晚发组更大 [ 9] . EOAD 在双侧顶下小叶、楔前叶、外侧皮质和基底前脑区域的灰质密度较低。与早发年龄组的对照组相比，右侧额下回缺乏灰质密度。早发表现出双侧楔前叶、左侧顶叶皮质、右侧颞中回和左侧梭状回的密度较低 [ 9 ]。

在 Frisoni 及其同事进行的一项研究中，他们还比较了 EOAD 和 LOAD 患者的灰质萎缩 [ 10 ]。他们还测试了一些其他参数，例如神经心理学测试和皮质映射。对于神经心理学测试，Frisoni 及其同事表明，早发患者在涉及视觉空间、额叶执行和学习概念的测试中表现更差 [ 10 ]。他们还发现 EOAD 患者的总灰质萎缩大于 LOAD，与 Ishii 发现的结果相似。应该注意的是，左侧海马区 LOAD 患者的萎缩程度更高 [ 10] . EOAD 患者的枕叶和 LOAD 患者的海马区灰质损失最大。这些结果是使用体积分析（一种体积分析）发现的，后来得到了该小组使用皮质映射技术发现的结果的支持 [ 10 ]。图 1汇总了 Frisoni 和 Ishii 的工作，并比较了早发患者和对照组患者的灰质萎缩。图 2汇编了相同的数据，并比较了迟发性与老年对照组。

在 Bird 的一项研究中，观察了 EOAD、LOAD 和年龄匹配的对照组大脑中胆碱乙酰转移酶活性的死后水平 [ 11 ]。大脑被取出，一半用于立即病理评估，另一半冷冻。患有阿尔茨海默病的大脑表现出极度的脑萎缩。载玻片由皮质制成，并用 H 和 E、Holems 和高碘酸-希夫染色剂染色。这样做是为了查看斑块和缠结的密度，并查看整个大脑的一般分布以分配疾病严重程度。然后对切片进行生化分析

图 1。上面显示的信息表明，与同龄患者相比，迟发性阿尔茨海默病患者的萎缩程度。数据来自 Frisoni 和 Ishii 对灰质萎缩的研究 [ 9 ] [ 10 ]。

图 2。汇编的信息将早发性阿尔茨海默病患者的脑容量与其相同的老年对照进行了比较。此图表的数据来自 Frisoni 和 Ishii 的研究 [ 9 ] [ 10 ]。

来自额叶皮层、颞上回、阿蒙角、壳核和小脑外侧半球的冷冻大脑 [ 11 ]。Bird 发现早发性 AD 患者的额叶皮层、颞叶皮层、海马和小脑的胆碱乙酰转移酶活性显着低于年龄匹配的对照组。而迟发性 AD 患者的海马中胆碱乙酰转移酶水平显着降低 [ 11 ]。这些神经化学发现支持 Frisoni 的研究 [ 10 ] 中的结果。

在 AD 的大鼠模型研究中，跟踪大鼠大脑中的新陈代谢以确定整个疾病过程中的神经化学结果。这项研究发现，海马、额叶皮层、额扣带皮层和脾后扣带皮层的神经元线粒体代谢受损，其中谷氨酸、GABA 和天冬氨酸的产生量减少 [ 12 ]。这种减少的营业额表明这些大鼠的谷氨酸能和 GABA 能神经元中的 TCA 循环通量减少。正如另一项针对 AD 患者的研究中所见，这支持了扣带皮层中谷氨酸水平的降低 [ 13 ]。他们还显示死后大脑中 GABA 和天冬氨酸水平降低，这进一步支持了这一点，如前所述 [ 12 ]。

2.3. 葡萄糖代谢和代谢差异

以往比较脑脊液 (CSF) 中 β-淀粉样蛋白水平的研究在过去一直不一致，他们可能发现没有显着变化、略有下降或增加 [ 14 ]。在 Andreasen 及其同事的研究中，他们分析了 Aβ (1-42)的脑脊液 (CSF) 水平，发现年龄与 CSF-β-淀粉样蛋白水平呈正相关 [ 14] . 在阿尔茨海默病患者中进行比较时，EOAD 的 CSF-Aβ 水平显着低于 LOAD 个体。这项研究跟踪患者并在十个月和二十个月时再次测试他们的水平。在所有阿尔茨海默病患者中，基线和 10 个月随访时的 CSF-Aβ 水平没有显着差异。这项研究还比较了痴呆症的持续时间和他们的脑脊液水平，他们发现这没有显着的相关性 [ 14 ]。

需要注意的是，在 Chiaravalloti 和同事的研究中，他们在脑脊液样本中发现了一些不同的结果[ 3 ]。在这项研究中，Chiaravalloti 及其同事比较了 Aβ (1-42)和 tau 的水平。发现 EOAD 和 LOAD 患者的 Aβ (1-42)和 tau 水平相当，除了 t-tau。EOAD 组的 t-tau 水平略高 [ 3 ]。

脑脊液是大脑的重要组成部分，但血流量是另一个需要考虑的可衡量因素。在大脑内，血流提供了神经元生存所需的氧气和葡萄糖 [ 15 ]。没有它，就会观察到大量的细胞死亡或功能障碍，如在中风患者中所见。AD 患者在脑微循环中表现出一些变化，如出现弦状血管（膜管塌陷）、毛细血管密度降低、线粒体含量减少、紧密连接丧失和血脑屏障破坏。Zlokovic 指出，患有 AD 的个体在血脑屏障 (BBB) 处的 GLUT1 表达降低，这导致必要的代谢物质短缺 [ 15 ]。

在血管失调之后的另一项研究中，Iturria-Medina 及其同事测试了 LOAD 患者中的 230 多种生物标志物，并根据它们的异常情况对其进行分类 [ 16 ]。他们发现皮质醇、载脂蛋白 A（有助于脂质代谢）和干扰素-γ 诱导的蛋白 10 (IP-10) 表现出一些最严重的异常 [ 16 ]。IP-10 改变反映了外周炎症，这是神经退行性疾病的特征，但它也是血管生成的调节剂。该信息提供了对阿尔茨海默病早期阶段血管功能障碍数量的深入了解。

一些研究表明，认知功能障碍可能与高糖/高脂肪饮食和久坐不动的生活方式有关 [ 17 ]。在 Stranahan 及其同事的研究中，老鼠被喂食高脂肪和单糖的饮食，水被高果糖玉米糖浆代替 [ 17 ]。这种饮食导致空腹血糖、血清胆固醇和甘油三酯水平升高。这种饮食会损害大鼠的海马依赖性学习能力、突触可塑性和树突棘密度 [ 17] . 这些大鼠在饮食八个月后进行了测试，发现与对照大鼠相比，它们在水迷宫中的表现非常差。他们更有可能采取更长的路线到达平台，并且通常需要更长的时间才能到达隐藏的平台。从处死的大鼠中取出海马，并测量 BDNF（一种受饮食能量调节的神经营养因子）的水平。高糖/高脂饮食的大鼠在整个海马匀浆中减少了 BDNF，这表明突触丢失 [ 17 ]。这使该领域的专家得出结论，肥胖与 AD 之间可能存在联系，认知功能障碍与葡萄糖稳态异常之间也可能存在联系。

一项针对 1 型或 2 型糖尿病患者的研究显示，与对照组相比，认知测试存在显着的记忆障碍和注意力缺陷 [ 18 ]。高血糖症以多种可能的方式导致认知功能障碍。过量的葡萄糖可以激活多元醇途径，在高血糖症中会增加 NADPH 的消耗 [ 19 ]。增加使用 NADPH 会消耗谷胱甘肽水平并降低神经元氧化损伤的阈值。Klein 和 Waxman 发现糖基化的增加会导致血管损伤 [ 19 ]。其中任何一种都可以通过功能失调的血流、血管通透性或终末器官损伤来改变大脑功能。

Baker 及其同事对 23 名既往未诊断为糖尿病前期或糖尿病的成年人进行了一项类似的研究 [ 20 ]。成年人进行了葡萄糖耐量测试，并属于这两个类别之一。没有人符合轻度认知障碍的标准。给患者注射氟脱氧葡萄糖 F-18 (FDG)，并在注射后扫描发射 40 分钟。在 35 分钟的扫描中，为患者提供了一个记忆编码任务，一个包含 20 个单词的重复列表 [ 20] . 患有前驱糖尿病或糖尿病的成年人在通常受早期阿尔茨海默病折磨的大脑区域中表现出脑葡萄糖代谢率降低。这些成年人的正电子发射断层扫描 (PET) 扫描显示后扣带皮层、楔前叶区域、顶叶皮层、颞回和前额叶皮层的葡萄糖代谢率降低 [ 20 ]。

对 EOAD 和 LOAD 患者进行的正电子发射断层扫描 (PET) 研究观察了局部脑代谢模式 [ 21 ]。为了测量脑葡萄糖代谢率，CMRGlu、AD 患者被静脉注射 2 [ 18 F] fluoro-2-deoxy-D-glucose。在 PC-384 扫描仪上，取整个大脑切片，并根据组织活动来测量 CMRGlu [ 21 ]。结果发现，涉及语言认知、处理和理解的左侧颞顶叶因素在 EOAD 和 LOAD 中与痴呆严重程度的相关性最高。当比较早发和晚发时，本研究发现右侧颞顶叶因子具有显着降低的脑代谢[ 21 ]。

在 Kim 及其同事进行的一项研究中，对参与者的 PET 扫描比较了患者的低代谢脑模式 [ 22 ]。他们发现 LOAD 组在右侧颞下回有更多的低代谢问题。而 EOAD 在额叶、基底神经节、丘脑和颞顶叶区域有低代谢。在灰质萎缩和神经化学模式变化中也发现了同样的广泛的整体脑并发症模式 [ 22] . 这表明与迟发性AD患者相比，早发性AD患者的脑葡萄糖代谢降低幅度更大。这项研究还比较了葡萄糖代谢，看看它是否对痴呆症的严重程度有影响。他们发现 EOAD 的低代谢在临床痴呆评分 (CDR) 0.5 时是轻微的，但在 CDR 水平较高时变得更普遍。当这与 LOAD 患者相比时，代谢减少是温和的，直到 CDR 2 [ 22 ]。图 3展示了 Kim 等人，2005 年和 Rabinovich 等人，2010 年观察到的葡萄糖低代谢的差异。

这些发现证明了与葡萄糖代谢相关的差异。结合之前的数据，这里的结果表明早发性阿尔茨海默病是一种比晚发性更广泛传播和更快节奏的疾病。先前研究的结果证明了这一点，这些研究观察了由于代谢功能障碍引起的灰质萎缩、神经化学变化、代谢功能障碍和葡萄糖代谢变化。

3. 讨论

阿尔茨海默氏症被认为有许多原因，遗传基础、淀粉样蛋白斑块和 tau 缠结的形成，或大脑中的低代谢。所有这些都被认为在更罕见的早发性阿尔茨海默病中起作用。这篇评论比较了这些参数和其他一些参数，以概述 LOAD 和 EOAD 之间的差异，或者看看是否真的有很大差异。

APOE ε4 等位基因表明个体更有可能发展

图 3。在上图中，使用了来自 Kim 和同事的研究以及 Rabinovici 和同事的研究的数据 [ 5 ] [ 22 ]。两者都使用不同的 PET 扫描标记技术来测量葡萄糖低代谢的差异。缩放是基于这些图像的着色模式，深色为 5，区域灰度为 0。

阿尔茨海默氏病。这种特定的等位基因与 Aβ 蛋白的构象变化有关，并导致它们聚集在一起并削弱其在神经生长和修复中的作用。ε4 等位基因通过增加低密度脂蛋白 (LDL) 与大脑中的代谢改变有关。以前已知这种增加会导致动脉粥样硬化，从而影响血液流动，在这种情况下会影响大脑。这个相同的等位基因并不能很好地表明一个人何时会出现 AD 的标志性迹象，但具有该等位基因的人更常见的是患有 AD。

EOAD 和 LOAD 大脑中发生的萎缩和化学物质的差异支持了 EOAD 是一种速度更快的阿尔茨海默病形式的观点。由于 EOAD 患者在注意力、语言（包括失语和失用症）、视觉空间和执行功能方面存在困难，因此他们最大脑萎缩的位置是有意义的。结果表明，EOAD 萎缩最多的部位是双侧顶下叶、枕叶和基底前脑。这些相同的区域也表现出低水平的乙酰转移酶和 GABA。

对于迟发型患者来说，一些最具标志性的迹象是他们正在消失的记忆和情绪波动。在海马体中发现了它们最大的萎缩和神经化学功能障碍部位。这是有道理的，因为海马体在情绪调节、回忆长期记忆和空间导航方面的主要作用。

最新的理论之一是 AD 可能与睡眠减少有关。在啮齿动物中进行的研究支持这一观点，因为清醒导致 Aβ 的积累。同样，NREM 睡眠支持 Aβ 的 glymphatic 清除 [ 23] . 同样可能的是，目前的理论涉及低代谢功能障碍，这与高脂肪和久坐的生活方式有关。大脑需要葡萄糖作为主要能量来源。没有葡萄糖，细胞开始死亡。当大脑的某些区域开始出现微循环功能障碍时，就会缺乏所需的葡萄糖和代谢物。晚发个体在靠近海马的右侧颞下回表现出低代谢功能障碍。早发型个体表现出更广泛的低代谢问题。他们发现右侧颞顶叶区域、额叶、丘脑和基底神经节存在问题。所有这些都是以前在 AD 中表现出萎缩和神经化学缺陷的区域。

4。结论

这篇综述表明，早发性阿尔茨海默病虽然是一种更不常见的形式，但却是一种传播范围更广的疾病。与迟发性变体相比，EOAD 表现出更广泛的并发症，这些并发症在整个大脑中的传播范围更广。这包括由于整个大脑的萎缩而造成的更多损害，而不仅仅是特定区域。代谢功能障碍和代谢差异也表现出更广泛的代谢功能障碍。因此，这导致这些患者在诊断后比晚发患者更快死亡。所有这些患者都表现出类似的问题，只是在整个大脑的不同位置。需要在 EOAD 以及所有阿尔茨海默病患者的代谢功能障碍领域进行更多研究。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

参考

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