抑肝散加陈皮半夏治疗阿尔茨海默病患者痴呆行为和心理症状的疗效和安全性

摘要：先前的临床试验已经证明了日本传统药物 抑肝散 对治疗痴呆症的行为和心理症状 (BPSD) 的疗效。然而，用 抑肝散加陈皮半夏 (YKSCH) 治疗 BPSD 的证据较少，YKSCH 由 抑肝散 和两种额外的草药成分组成。本研究旨在调查 YKSCH 治疗阿尔茨海默病 (AD) 患者 BPSD 的疗效和安全性。我们招募了表现出 BPSD 的轻度至中度 AD 门诊患者，其神经精神量表 (NPI) 得分 > 3，包括“激动” 、“焦虑” 、“易怒”和“睡眠和夜间”的子量表得分- 时间行为改变” 。每天服用 7.5 g 的 YKSCH 剂量，持续 12 周，同时服用抗痴呆药物。在基线和干预期间每 4 周使用 NPI 评估BPSD 。我们还使用日文翻译的冷漠量表、日文版的 Zarit 照顾者负担访谈的简短版​​本和用于预测日常生活活动的改良 Crichton 评定量表来检查冷漠。使用迷你精神状态检查和 AD 评估量表-认知（日文版）评估认知功能障碍。 五名参与者被录取。在 YKSCH 干预期间，NPI 总分在基线和 8 周评估之间趋于下降（Wilcoxon 符号秩检验，P = 0.063）。在 NPI 子量表得分方面，基线时表现出每种症状的人在干预后“冷漠” 、“激动” 、“妄想”和“睡眠和夜间行为改变”下降。检查的其他分数没有显着差异。没有观察到严重的不良事件。YKSCH可改善轻度至中度AD患者的躁动、焦虑、易激惹、睡眠和夜间行为改变的BPSD，且耐受性良好。

关键词

阿尔茨海默病,痴呆症的行为和心理症状,抑肝散加陈皮半夏 ,汉方医学,冷漠,神经精神病学清单

一、简介

除认知障碍外，痴呆的行为和心理症状（BPSD）是痴呆的主要症状。大约 80% 的阿尔茨海默病 (AD) 患者表现出至少一种 BPSD [ 1 ]。BPSD的临床表型不仅因患者而异，而且在每个患者的疾病进展中也不同。BPSD 成为护理人员的精神和身体负担，是痴呆患者早期住院的主要原因，从而增加了临床护理的成本 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]。

根据四项随机对照试验 (RCT) [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]使用神经精神病学清单 (NPI) 评估的结果，日本传统医学（汉方医学）抑肝散 可改善 BPSD 。包括这些试验的荟萃分析证明了 抑肝散 治疗 BPSD 的功效，特别是治疗妄想、幻觉和激动 [ 9 ]。然而，随后的 抑肝散 治疗 AD 中 BPSD 的随机双盲安慰剂对照试验表明没有显着疗效。然而，在认知功能较低的亚组中，抑肝散 治疗组的躁动评分下降幅度大于对照组 [ 10]。抑肝散 目前已被列入日本痴呆症治疗的实践指南 [ 11 ]。

抑肝散加陈皮半夏 (YKSCH) 由 抑肝散 与 Citrus unshiu 果皮（黑猩猩，Citrus unshiu 的果皮）和半夏块茎（hange，半夏的块茎）组成。YKSCH 用于消化功能障碍和恶心的患者，伴随着刺激和激动，这是传统理论中的 抑肝散的适应症。据报道，YKSCH 还可降低痴呆患者的 BPSD [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15]。然而，在这些研究中，BPSD 是使用 NPI 以外的量表进行评估的。因此，尚不清楚 YKSCH 是否有效地治疗 BPSD，使用 NPI 进行评估，这是评估 BPSD 的标准和可靠的量表。本研究的目的是检查 YKSCH 治疗 AD 患者 BPSD 的疗效和安全性，使用 NPI 进行评估。

2.方法

2.1。学习规划

本研究是一项前瞻性、单臂、探索性临床研究，旨在检查 YKSCH 在门诊临床环境中治疗 AD 患者 BPSD 的有效性和安全性。本研究按照赫尔辛基宣言和研究方案进行，经庆应义塾大学医学院机构审查委员会批准，并在大学医院医学信息网络临床试验登记处注册（UMIN 000018369）。参与本研究的书面知情同意书是从所有患者或其替代同意提供者以及他们的护理人员处获得的。

2.2. 参与者

参与者于 2015 年 7 月至 2016 年 12 月从庆应义塾大学医院的记忆诊所或神经精神科招募。符合以下所有入组标准的患者在本研究中登记：1）年龄 65 - 89 岁；2) 根据美国国家神经和交流障碍和中风研究所和 AD 及相关疾病协会 [ 16 ] 的标准，可能患有 AD；3) 伴随 BPSD 的 NPI 得分 [ 17 ] >3，包括 NPI 的“激动”、“焦虑”、“易怒”和“睡眠和夜间行为改变”的子量表得分；4) 基于简易精神状态检查 (MMSE) 评分的轻度至中度认知障碍 [ 18] 10 - 26 分；5) 开具任何胆碱酯酶抑制剂 (ChEI)、美金刚或 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂，至少 3 个月，在进入前 4 周内没有改变剂量。

我们排除了患有重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、酗酒或药物依赖的患者；同时使用抗精神病药物；或在开始研究治疗前 4 周内改变其处方剂量的 CheI、美金刚、NMDA 受体拮抗剂、抗抑郁药、抗焦虑剂、银杏叶提取物、阿魏酸或任何汉方配方。

2.3. 干预措施

所有患者每天 3 次接受 2.5 g YKSCH 提取物颗粒以供伦理使用（TJ-83，Tsumura & Co.），持续 12 周。提取物经煎煮、浓缩、干燥、加辅料等工艺制成，日剂量7.5克，含以下九种药用植物原料；半夏5克、白术4克、茯苓4克、蛇床子3克、钩藤3克、温州皮3克、当归3克、柴胡2克, 和 1.5 克甘草根 [ 19 ]。根据参与者的体重、年龄和精神症状，每日 YKSCH 剂量可减少至 5.0 ga。在试验期间，其他药物或医疗服务被暂停。

2.4. 结果

主要结局指标为 NPI 总分，包含 10 个项目（即“妄想”、“幻觉”、“激动”、“抑郁”、“焦虑”、“欣快”、“冷漠”、“去抑制”、“易怒”和“异常运动行为”）。两个额外的行为变化也被评估为 NPI 子评分：“睡眠和夜间行为变化”和“食欲和饮食变化”[ 17 ]。NPI 评分已广泛用于 抑肝散 以前的 RCT 治疗 BPSD [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]。NPI 得分越高意味着 BPSD 的严重程度越高。次要结果测量是 NPI 子量表分数、冷漠量表日文翻译中的冷漠分数 (AS-J) [ 20 ] [21 ]、日语版 Zarit 照顾者负担访谈 (J-ZBI_8) [ 22 ] 的简短版，以及用于预测日常生活活动的改良 Crichton 评定量表 (mCRS) [ 23 ]。在基线和干预期间的第 4、8 和 12 周，测量 NPI、AS、J-ZBI_8 和 mCRS 评分。认知功能障碍由训练有素的心理学家在基线和 12 周干预后使用 MMSE 和 AD 评估量表-认知成分-日语版 (ADAS-J cog) [ 24 ] 进行评估。

YKSCH 的安全性根据每次就诊时的血压、脉搏、体格检查、血液学检查和生化检查进行评估。

2.5. 统计分析

为了比较不同时间点的变量，使用弗里德曼重复测量方差分析。为了比较基线和干预期间第 4、8 和 12 周之间的变量，使用了 Wilcoxon 符号秩检验。P 值 <0.05 被认为表明存在统计学上的显着差异。没有对多重比较进行调整。

3. 结果

5名患者符合入组标准，他们都参加了研究。参与者的人口背景资料见表 1。参与者的中位年龄为 80 岁，其中包括两名女性。所有参与者都服用了 CheI 和/或美金刚。一名参与者在基线评估时没有完成 ADAS-J cog。

NPI 总分和分量分量表得分见表 2。与基线时的分数相比，所有参与者的 NPI 总分在 8 周后有所下降，但差异无统计学意义（Wilcoxon 符号秩检验，P = 0.063）（图 1（a））。

在 NPI 子量表分数的比较中，四名参与者在基线时获得了“冷漠”分数，并且所有分数都下降了，特别是在 4 和 8

参与者

1

2

3

4

5

年龄（岁）

87

79

84

75

80

性别

男性

女性

女性

女性

男性

体重指数

17.9

21.9

22

24.5

25.5

痴呆持续时间（月）

35

21

40

23

94

BPSD的持续时间（月）

39

6

5

23

94

阿尔茨海默病药物

加兰他敏 24 毫克/天

加兰他敏 24 毫克/天，美金刚 20 毫克/天

多奈哌齐 5 毫克/天

多奈哌齐 5 毫克/天

美金刚 20 毫克/天

新产品导入

16

17

5

14

22

MMSE

26

20

23

20

14

ADAS-J 齿轮

14.67

†

24.66

17.67

23

作为

31

19

14

21

42

J-ZBI_8

7

11

4

8

19

mCRS

8

15

4

16

37

表 1。参与者的人口背景。

†没完成。NPI，神经精神病学清单；MMSE，简易精神状态检查；ADAS-J cog，阿尔茨海默病评估量表-认知成分-日文版；AS，日语翻译中的冷漠分数；J-ZBI_8，日文版Zarit看护负担采访的短版；mCRS，用于预测日常生活活动的改良 Crichton 评定量表。

n = 5

基线

4 周

8 周

12 周

P值

总得分

14.8±6.2

10.2±8.2

4.8±2.5

9±7.4

0.11

分量表分数

妄想

1.2±2.7

0.6±0.9

0±0

0.2±0.4

0.51

幻觉

0.2±0.4

1.0±1.2

0.2±0.4

0.4±0.9

0.3

激动/攻击

1.4±1.9

0.6±0.9

0.2±0.4

0±0

0.39

烦躁/抑郁

1.0±1.2

1.2±2.7

0.6±0.5

0.2±0.4

0.48

焦虑

3.0±3.3

3.4±4.2

0.6±0.5

3.0±5.1

0.24

欣快感

0±0

0.8±1.8

0±0

0±0

0.39

冷漠

6.2±4.7

2.0±3.4

1.0±1.7

3.8±4.0

0.038*

去抑制

1.0±1.7

0±0

0±0

0.2±0.4

0.3

易怒

0.8±1.3

0.6±0.9

1.4±2.6

0±0

0.32

异常运动行为

0±0

0±0

0.8±1.1

1.2±1.6

0.11

睡眠和夜间行为改变

2.8±3.9

1.6±3.6

1.6±3.6

0.8±1.8

0.26

食欲和饮食变化

2.6±1.9

1.6±2.2

1.0±1.7

1.6±3.6

0.33

表 2。试验期间神经精神库存评分的变化。

平均值±标准差，*P < 0.05，弗里德曼检验分析。

(一)(二)

图 1。试验期间神经精神库存 (NPI) 总分 (a) 和冷漠子量表得分 (b) 的变化。圆圈是参与者（n = 5）的分数，水平线是中位数分数。通过Wilcoxon符号秩检验分析数据。(a) NPI 总分；(b) NPI 冷漠评分。

在 YKSCH 干预期间的几周。“冷漠”评分存在显着差异（弗里德曼检验，P = 0.038），但在基线和每个观察期的评分之间没有发现显着下降（图1（b），表2）。在基线时表现出每种症状的参与者中，在服用 YKSCH 后，“激动”、“妄想”和“睡眠和夜间行为改变”评分也有所下降，但基线时和每次时的评分之间没有显着差异观察期。

在 YKSCH 干预期间，AS-J、J-ZBI_8、mCRS、MMSE 和 ADAS-J cog 评分未观察到显着差异。

一名参与者体重减轻，一名参与者出现轻度腿部水肿和高血压，两者均自发消退。这些不良事件不被认为是由于 YKSCH 给药。

4。讨论

本研究的结果表明，使用 NPI 评估的 AD 患者给药 8 周后，YKSCH 具有减轻 BPSD 的趋势，并且 YKSCH 是一种耐受性良好的治疗选择。以前的试验报告说，YKSCH 显着改善了 AD 患者的 BPSD，正如 AD 评定量表中的行为病理学所评估的那样 [ 13 ] [ 14 ]。因此，无论评估量表如何，YKSCH 都可能对 AD 患者的 BPSD 有治疗作用。

关于 NPI 的子量表得分，在基线时表现出每种症状的参与者在服用 YKSCH 后，“冷漠”、“激动”、“妄想”和“睡眠和夜间行为改变”得分下降（表2 )。虽然以前的研究报告说，YKSCH 可有效治疗痴呆症患者的躁动、妄想或睡眠和夜间行为改变，但这些研究并未评估冷漠，仅仅是因为这些研究中使用的评估量表并未测量冷漠 [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]。

据我们所知，这是第一项证明使用 YKSCH 可以减轻冷漠的可能性的研究。另一方面，另一种评估冷漠的量表 AS-J 显示没有改善的趋势。除了统计功效外，NPI 冷漠分量表和 AS-J 之间的问卷项目差异可能会产生不同的结果。AD 中的冷漠被定义为在没有抑郁或其他情绪变化的情况下对日常活动失去兴趣和动力 [ 25 ]。冷漠是 AD [ 26 ]中最常见的 BPSD 之一，与较差的生活质量 [ 27 ]、更快的认知和功能衰退 [ 28 ] 以及更大的照顾者负担有关 [ 29 ]] [ 30 ]。

有一些证据表明药物疗法对治疗 AD 患者的冷漠有好处。哌醋甲酯，特别是缓释片剂，是一种精神兴奋剂，作用于多巴胺能大脑奖赏系统，是治疗冷漠的候选药物。两项 RCT 报告了哌醋甲酯治疗 AD 患者冷漠的疗效 [ 31 ] [ 32]。然而，观察到严重的不良反应，如妄想、幻觉和烦躁不安。因此，哌醋甲酯治疗的安全性可能是一个问题，尤其是在老年痴呆症患者中。然而，费尔德曼等人。在一项安慰剂对照 RCT 的事后分析中报道，作为次要结果 [ 33 ]，在多奈哌齐治疗 24 周后，更严重的 AD 患者的冷漠显着改善。尽管如此，一项荟萃分析显示，使用 CheI、美金刚和包括哌醋甲酯在内的精神兴奋剂的药物治疗对冷漠没有显着影响 [ 34 ]。

尚不清楚 YKSCH 的积极作用是否与多巴胺功能或冷漠有关。据报道，抑肝散可部分改善老年大鼠前额叶皮质中多巴胺的细胞外浓度 [ 35 ]。Geissoschizine 甲基醚是 YKSCH 和 抑肝散 的常见成分，在多巴胺 D2L 受体中表现为部分激动剂/拮抗剂 [ 36 ]。关于 YKSCH 的独特成分，柚皮苷是一种在柑橘果皮中发现的类黄酮，被发现在帕金森病模型啮齿动物的黑质纹状体多巴胺能投射中具有神经保护作用 [ 37 ] [ 38 ]。需要进一步的研究来阐明这些成分如何在 AD 大脑中起作用。

关于汉方药治疗 BPSD 的各种研究可能会根据每个患者的症状表明应该使用哪种汉方药如下。YKSCH 可能对治疗包括 BPSD 的“消极”（冷漠）和“积极”（激动和妄想）部分的 AD 病例有效。另一方面，抑肝散对主要表现为“阳性症状”的患者有效，如妄想、幻觉和激动。据报道，Ninjin'yoeito 可有效治疗患有虚弱 [ 39 ] 和抑郁 [ 40 ] 的 AD 患者的厌食和冷漠]。因此，ninjin'yoeito 可能对治疗“阴性症状”有效。然而，使用 YKSCH 和 ninjin'yoeito 的临床试验质量很低，这些结果被作为次要结果来衡量。有必要进行更大样本的进一步试验，其中主要结果是 BPSD 的特定症状。

YKSCH治疗前后认知功能无明显变化。这一结果与之前对痴呆症患者的研究一致 [ 12 ] [ 13 ]。

两名参与者在本研究中经历了不良事件，但我们得出的结论是 YKSCH 并未导致这些事件。一名参与者的体重减轻归因于异常饮食行为；在干预之前他可以咀嚼但不能吞咽。这种行为被认为是 BPSD，但 YKSCH 治疗并没有改善。在一名参与者中观察到腿部水肿和高血压，但这些影响是轻微的，并且在干预期间消失了。

这项研究有几个局限性。首先，参与者的数量非常少，本研究不包括对照组。其次，参与者的照顾者不受控制，因此对 BPSD 的评估可能会根据他们的状况而有所不同。第三，BPSD的程度相对较轻，因为只招募了大学医院的门诊患者。第四，BPSD 的下降并未在整个干预期间持续下去。需要在住院环境中进行大规模的比较试验来解决这些问题。

5. 结论

这项初步研究表明，YKSCH 可能是治疗 BPSD 的一种有用且安全的选择，包括轻度至中度 AD 患者的躁动、焦虑、易怒、睡眠和夜间行为改变。这种化合物也可能有益于治疗冷漠。为了确认 YKSCH 的疗效，未来将需要招募更多 AD 参与者的 RCT。

致谢

作者要感谢 T. Wake 和 M. Konishi 进行心理检查。

披露声明

本研究由 Tsumura & Co.（日本东京）资助。研究的发起人在研究设计、研究实施、数据收集、数据解释或报告准备中没有任何作用。庆应义塾大学医学院汉方医学中心接受Kracie Pharmaceutical, Ltd.的奖学金捐赠

利益冲突

作者声明与本文的发表没有利益冲突。

参考

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