与阿尔茨海默病和帕金森病相关的神经退行性疾病患者的虚拟认知筛查和访谈

摘要：当前流行的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)，通常称为 COVID-19，给在更易感染该病毒的人群中进行的研究带来了无数挑战。根据美国 (US) 疾病控制中心 (CDC) 的数据，在报告的 COVID-19 死亡病例中，有八分之八发生在 > 65 岁及以上的人群中。尽管如此，研究人员必须继续调查和了解影响老年人的疾病的关键工作。本白皮书的重点是评估与患有神经认知疾病的老年人群的研究相关的挑战。具体而言，本文解决了对绩效衡量标准管理的需求（例如，在痴呆症人群中进行神经认知评估），同时确保参与者的人身安全。考虑到绩效测量的管理以及对可能难以使用新技术的人群远程管理这些测量的可用性和可行性。在实施远程研究评估时，建议研究人员通过以下方式遵循 GAMMA 方法： 1) 建立关于远程访问期望和流程的明确指南；2) 在研究设计的开发中建立适当的排除标准；3) 为受试者提供适当的学习材料进行视觉处理；4) 在整体研究设计中纳入多个数据源（例如，护理人员输入）；

关键词

帕金森病,阿尔茨海默病,轻度认知障碍, COVID-19 ,虚拟认知评估

一、简介

由于严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的广泛性，全球与 COVID-19 相关的死亡人数持续增加 [ 1 ]。社会上最容易感染病毒的人群是老年人和有潜在健康问题的人群，导致这些人群的死亡率更高[ 2 ][ 3 ][ 4 ]。据世界卫生组织统计[ 5 ]，全球约有5000万痴呆症患者，每年新增1000万例；这约占 60 岁以上总人口的 5% - 8% [ 6]。虽然老年人口可能特别容易感染 COVID-19，但仍需要继续研究阿尔茨海默病 (AD) 和其他形式的痴呆症。

美国 (US) 食品和药物管理局 (FDA) 发布了在COVID -19 大流行期间进行临床试验的指南 [ 6 ]。FDA 指南建议使用替代方法来完成研究访问，例如通过电话进行的虚拟访问，以确保弱势参与者的安全。因为收集筛查和绩效指标仍然至关重要（例如，痴呆严重程度评定量表 (DSRS) [ 7 ]、临床痴呆评定 (CDR) [ 8 ] 和简易精神状态检查 (MMSE) [ 9] )，并且为了评估疾病的严重程度，需要其他选项来从痴呆症人群及其护理人员那里收集定性和性能数据。除了使用基于表现的结果 (PerfOs) 评估认知表现外，通常使用其他临床结果评估 (COA) 措施从这些患者那里收集结果数据，以评估他们的感觉以及他们的功能水平和生活质量。生活质量）。

在研究中使用虚拟技术正变得越来越必要和越来越容易接受。由于痴呆症的特征，如情绪障碍、知觉、运动活动、情绪 [ 10 ] 和认知障碍 [ 11 ]，并且由于有认知问题的人群在远离传统的面对面数据收集时可能面临额外的挑战，有相当多的障碍需要克服，后勤方面的复杂性需要考虑。

虚拟和电话访谈多年来一直用于患者群体 [ 12 ] 和护理人员之间的定性数据收集，例如在肌萎缩侧索硬化症 (ALS) [ 13 ] 中。修改后的 26 项 MMSE 版本已被验证用于AD 患者的电话使用 (TMMSE) [ 14 ]；TMMSE 省略了在电话完成期间无法确认的项目（即，“我们在大楼的哪一层？”）并为电话管理添加新的或修改的项目（例如，检查员要求患者遵循三个-step 命令，“说，‘你好’，轻按电话的话筒 3 次，然后说，‘我回来了。’”) [ 15]。教育信息已通过电话提供给痴呆症患者的照顾者，以支持自我效能感和评估照顾者负担 [ 16 ]。本文将讨论技术在 AD、帕金森病 (PD) 和轻度认知障碍 (MCI) 患者群体中的使用，以及使用远程数据收集，特别是定性访谈和绩效工具来评估疾病严重程度。

2.方法

有针对性的临床试验审查

2020 年 4 月，使用 FDA 的临床试验.gov 数据库对在包括 AD、PD 和 MCI 人群在内的神经退行性疾病中进行的和已完成的临床试验进行了审查。搜索旨在确定这些人群中使用的 COA 措施。使用以下术语进行了三个单独的搜索：“阿尔茨海默病 (AD)”、“帕金森病 (PD)”或“轻度认知障碍 (MCI)”，II 期和 III 期，2017 年至今（过去 3 年），成人，和老年人。图 1说明了用于确定当前论文中审查措施的过程。

我们还搜索了已获得 FDA 和欧洲药品管理局 (EMA) 批准的患者报告结果 (PRO) 声明的产品，使用 FDA 和 EMA 数据库确定用于支持 AD、PD 和 MCI 中的标签声明的 COA 措施.

电子平台审查

使用术语“视频会议平台”和“基于网络的平台”对可用的电子数据平台和视频会议系统进行了手动互联网搜索。每个确定的平台都经过了适用性审查

图 1。选择审查措施。

用于神经退行性疾病患者的数据收集。有关这些平台以前使用情况的信息包括它们是否已用于医疗保健或研究环境，并评估了每个平台的 HIPAA 合规性（表 1）。为每个平台收集了其他信息，例如视频共享能力、屏幕共享、文件共享、技术支持和安全性。

设备类型

使用领域

HIPAA 合规性

HITECH 合规性

视频分享

屏幕共享

文件共享

安全

支持

微软团队

台式机、平板电脑、智能手机

医疗保健、远程医疗

是的

是的

是的

是的

是的

Skype

台式机、平板电脑、智能手机

医疗保健、远程医疗

是（仅限 Skype for Business Enterprise）

-

是的

是的

是的

焦点视觉（InterVu）

桌面

医疗保健、研究

是的

是的

是的

是（非智能手机用户）

是的

现场支持

缩放医疗保健

台式机、平板电脑、智能手机

医疗保健、远程医疗

是的

是的

是的

是的

是的

通过 256 位 AES 加密实现 HIPAA（签名 BAA）和 PIPEDA/PHIPA 合规性。SOC 2（II 型）FedRAMP（中等）GDPR、CCPA、COPPA、FERPA 和 HIPAA 合规（与 BAA）Privacy Shield 认证（欧盟/美国、瑞士/美国、数据隐私实践） TrustArc 认证隐私实践和声明

大型会议

桌面

总人口

是的

是的

是的

是的

是的

端到端加密 数据传输层安全 (DTLS) 安全实时协议 (SRTP) 摄像头和麦克风访问 WebSocket 会议安全 帐户安全

多西我

台式机、平板电脑、智能手机

医疗保健、远程医疗（心理和行为健康，包括 AD 和痴呆）

是的

是的

是的

是的

是的

端到端加密

简单练习

台式机、平板电脑、智能手机

医疗保健、远程医疗

是的

是的

是的

是的

是的

现场支持

表 1。审查在线数据和视频会议平台。

现有的 FDA指导允许在医疗保健和研究背景下使用软件。为了保护患者隐私，远程数据采集、传输和存储必须是安全的。这包括为远程评估而设计的电子平台，这些平台需要具有自动审计跟踪 [ 6 ]。尽管用于远程数据收集的平台不被视为医疗设备，因为它们并非专门用于疾病的诊断、治疗或预防，但它们必须提供安全的通信方式 [ 17 ]。在考虑使用电子平台时，必须审查其是否符合 HIPAA 要求，以确保通过软件收集的电子健康信息受到保护。

3. 结果

审查措施

有针对性的搜索共确定了 204 项临床试验（n = 129 AD，n = 35 PD，n = 40 MCI）。对这些研究进行了筛选，以使用 COA 措施。那些提到使用的 COA 的人被包括在审查中。在 129 项研究中使用 COA 来评估症状（AD：n = 82，PD：n = 26，MCI：n = 21）。

共有 84 项 COA 措施被确定用于这 129 项试验（21 项绩效相关结果 (PerfOs)、36 项 PROs、8 项临床医生报告结果 (ClinROs) 和 19 项通用措施（PROS 不是针对神经退行性疾病）。该评价纳入了使用 PRO、PerfO 或 ClinRO 的研究。

16 项 COA 措施（14 项疾病特异性 PerfO，2 项通用 PerfO 措施）被确定为在三种情况下使用最频繁，并被选中以进一步审查它们是否适合在虚拟/远程、非面对面的情况下完成- 使用技术设备进行面部设置（表 2和表 3）。阿尔茨海默病评估量表-认知分量表 (ADAS-Cog)、阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表 (ACDS-ADL) 和基于临床医生访谈的变化印象 (CIBIC) 措施也被提及作为标签声明的一部分在这些条件下。对 16 项 COA 措施中的每一项都进行了评估，以确定是否适合虚拟/远程完成。评估所需的道具和工具（即、纸、笔、秒表和用于项目识别的对象）以及工作表和评分方法进行了详细审查。

虚拟管理的口头管理措施

临床痴呆评定量表总和 (CDR-SOB) 是一种全球评估痴呆筛查仪，用于使用 5 点量表系统评估痴呆的严重程度。CDR-SOB 不需要使用道具进行管理；访调员分别与参与者和研究伙伴（例如，看护者）进行面谈，记录他们的回答，以便使用评分表进行比较。CDR-SOB 可以通过电话或网络会议进行，并且在最近的一项研究中，与面对面的管理没有显着的统计学差异 [ 15]。逻辑记忆测试 (LMT)、霍普金斯语言学习测试 (HVLT)、自由和提示选择性提醒测试 (FCSRT) 和受控口语联想测试 (COWAT) 是广泛用于评估情景记忆、语言学习和语言的测试

仪器名称

衡量的概念

所需工具（道具/表格/软件）

阿尔茨海默病评估量表-认知分量表 (ADAS-Cog)

单词回忆、命名对象、遵循命令/指令、构造实践（绘图）、概念实践（寄信）、方向（日期/时间/地点）、语言、口语理解、单词查找难度、记住测试说明

笔、纸、要复印的图纸页、单词表、物品（花、床、口哨、铅笔、拨浪鼓、面具、剪刀、梳子、钱包、口琴、听诊器、钳子）

简易精神状态考试 (MMSE)

定向、注册、注意力和计算回忆、语言、复制

用于复制图像的 MMSE 表格纸 用于注意力和计算任务的纸

临床痴呆评定量表 - 方框总和 (CDR-SOB)

记忆力、定向力、判断力和解决问题、社区事务、家庭和爱好、个人护理

CDR 面试官指南

蒙特利尔认知评估 (MoCA)

视觉空间/执行、命名、注意语言、抽象、延迟回忆、定向

MoCA 表格纸和笔用于追踪练习和时钟绘图练习

用于评估神经心理状态的可重复电池 (RBANS)

即刻记忆、视觉空间/结构语言、注意力、延迟记忆、总分

RBANS 套件（包含用于项目识别、单词卡、线条图的项目）

剑桥神经心理学测试自动化电池 (CANTAB)

工作记忆、学习和执行功能、视觉/语言记忆、情景记忆、注意力、信息处理、反应时间、决策

CANTAB 软件，通常使用平板电脑完成

认知状态

17个测试覆盖；记忆、学习、精神运动功能、上肢功能、执行功能、注意力、语言学习、处理速度、情绪识别、

Cogstate 软件基于计算机或纸质测试

神经心理学测试组 (NTB)

记忆力、语言回忆（立即和延迟）、听觉学习、语言流利度、

单词列表、数字跨度、秒表

霍普金斯语言学习测试（HVLT；数字符号，线索制作）

注意，处理速度

数字符号页、轨迹制作页、钢笔/铅笔

逻辑内存测试 (LMT)

召回（立即和延迟）

短篇小说，成绩单

雷伊听觉语言学习测试（RAVLT）

听觉学习，延迟回忆

单词表、成绩单

NIH Toolbox 认知电池 (NIHTB-CB)

工作记忆、执行功能、智力

NIHTB-CB 软件

免费和提示选择性提醒测试 (FCSRT)

情景记忆

评分表

受控口语联想测试（COWAT）

语言流畅

秒表、笔和纸

9 孔钉测试

手灵巧

9 孔钉测试

6 分钟步行测试 (6MWT)

运动能力和协调

秒表，距离标记

表 2。AD、PD 和 MCI 临床试验中使用的 COA 测量。

仪器名称

衡量的概念

所需工具（道具/表格/软件）

统一帕金森病评定量表（UPDRS），

与 PD 相关的运动和非运动症状。

患者和临床医生问卷、笔和纸

疾病影响概况 (SIP)

对健康状况、身体和情绪功能的感知

笔和纸

严重损伤电池 (SIB) [36]

方向、语言、记忆、实践、注意力、社交互动和视觉感知。

笔和纸，勺子（用于语言和实践）

表 3。标签声明搜索中提到的 COA 措施。

流畅。这些措施都是由面试官口头管理的，也可以在不调整措施的情况下远程管理 [ 18 ] [ 19 ]。事实上，在没有痴呆的健康老年人群中进行的研究中，Wechsler LMT、HVLT、Bushke 选择性提醒任务和 COWAT [ 18 ] [ 19 ] 测量结果显示，当面对面与通过电话进行管理时，没有统计学上的显着差异，与Bushke 选择性提醒任务 [ 18 ] 的延迟部分除外。

虚拟管理的纸笔措施

用于评估神经心理状态的可重复电池 (RBANS) 和 ADAS-Cog 是用于评估注意力、语言、即时和延迟记忆以及视觉空间技能的常用测量方法。这些措施需要道具（即、钢笔、手表、花、口琴或其他东西）在项目识别和回忆部分。这些项目可以通过网络会议向参与者展示，或者可以开发不需要道具的替代任务。参与者在完成 RBANS、ADAS-Cog、MMSE 和蒙特利尔认知评估 (MoCA) 中的纸笔任务时需要工作表。这些工作表可以在评估之前邮寄给参与者，并说明患者在得到管理员的指示之前不要打开包裹。ADAS-Cog 已成功在有和没有认知障碍的老年人中远程进行 [ 20]，在 MMSE < 17 的人中，面对面和网络会议数据收集之间存在很强的相关性。但是，潜在的障碍可能包括技术的访问和易用性 [ 21 ]。使用网络会议和摄像头可以向参与者展示诸如单词卡之类的道具。26 项 TMMSE 先前已用于未亲自收集数据的研究中，并显示出与 MMSE 的亲自管理密切相关的研究 [ 14 ]。

基于设备的虚拟管理措施

剑桥神经心理学测试自动电池 (CANTAB) 和 Cogstate Ltd 的电池旨在检测神经心理能力的变化，并使用在采访期间提供给参与者的平板电脑以电子方式进行。如果参与者能够在没有采访者帮助的情况下登录和使用设备，则可以在采访之前将设备运送给参与者。或者，护理人员可以接受有关如何为参与者设置评估的培训。一个潜在的风险是，赞助商和研究人员可能不愿意发送可能无法及时归还的有价值的硬件。

MoCA 已被修改以供开发人员虚拟使用，提供电话、视频会议和基于应用程序的选项 [ 22 ]。电话选项删除了测试的视觉元素，而视频会议和应用程序选项允许管理完整的测量 [ 22 ]。最近在退伍军人老年人群中进行的一项研究表明，面对面和视频管理方法显示出相当的准确性和评估者间的可靠性 [ 23 ] [ 24 ]。

此外，RBANS 已通过使用视频会议和连接 iPad [ 23 ] [ 25 ] 进行了虚拟管理验证。分析表明，通过虚拟管理获得的分数与通过面对面管理获得的分数高度相关，测量指标分数的差异最小 [ 25 ] [ 26 ]。

虚拟管理的电话应用措施

9 孔钉测试和 6 分钟步行测试是基于性能的测量，旨在检测手的灵活性和有氧能力。这些措施不能广泛用于远程完成；挑战仍然是他们需要设备和采访者的观察。然而，9 Hole Peg 测试已开发用于使用Apple 的 ResearchKit [ 28 ] 的应用程序 [ 27 ] ，并经过测试可用于多发性硬化症患者。

产品标签声明搜索总共确定了五种 COA（所有 ClinRO 措施），它们已在临床试验中用于支持阿尔茨海默病治疗的标签声明。确定的措施是带有护理人员输入的 CIBIC (CIBIC+)、ADAS-Cog、ADCS-ADL、重度损伤电池 (SIB) 和创伤后压力诊断量表 (PDS)。关于 PD，共确定了五个 COA（ClinRO、ObsRO 和 PRO）。这些措施是统一帕金森病评定量表 (UPDRS)、阳性症状评估量表 (SAPS-PD)、疾病影响概况 (SIP)、家庭日常日记和调查员/临床医生总体印象 (CGI)。

电子平台审查

在线数据和视频会议平台也使用手动互联网搜索进行了搜索，并使用研究团队开发的清单（表 1）审查了在该人群中用于数据收集的适用性。确定的所有 15 个平台均符合 HIPAA [ 29 ] [ 30 ]；所有 15 款都适合在台式电脑上使用，13 款适合在平板电脑上使用，13 款适合在智能手机上使用。除三个平台外，所有平台都启用了屏幕共享。除 MegaMeeting 外，所有平台以前都用于医疗保健环境。

四、讨论与结论

我们的审查表明，在轻度至中度痴呆人群中，确实存在可用于虚拟管理的可行性能和其他结果测量方法。此外，可以使用安全的数据传输平台来确保数据隐私。随着智能手机和计算机使用的迅速增加，全球技术不断进步，并为研究和数据收集带来了新的机会。然而，由于缺乏对设备和程序应用的流畅性或担忧，老年人在接触新技术时往往处于不利地位 [ 31 ] [ 32 ]]。鉴于当前的大流行，研究人员有责任提供易于访问的平台和程序，以确保在研究评估期间这一弱势群体的人身安全，同时确保以标准化的方式进行评估。这些考虑可以通过采用组合策略来充分满足，作者将其称为G AMMA 方法。这种方法随后进行了描述，并且是研究人员在痴呆患者中实施远程研究评估时的建议指南。

预期指导——在评估和/或采访患者之前，研究人员应就患者可以期待什么以及如何进行评估和/或采访提供明确的指导。在研究互动之前，应向患者提供一份概述程序和任何技术要求的文件。如果可能，该文件还应包括屏幕截图和分步指南，以确保患者可以在评估和/或面谈之前轻松浏览他们需要使用和/或设置的任何技术。最近一些针对老年人、健康成年人的定性研究表明，老年人群有兴趣采用新技术 [ 33 ] [ 34]，但由于技术变化的速度以及对数据隐私的担忧而犹豫不决 [ 33 ]。

适当的排除标准——重要的是，研究人员必须确保使用适当的排除标准。随着研究人员开发研究设计，认识到疾病的严重性和损伤程度应该是一个关键的驱动因素。使用虚拟平台和先进技术可能对患有更晚期疾病的患者来说过于繁重，并可能导致患者参与者更加激动或沮丧。具有更严重认知缺陷的患者可能不适合进行虚拟评估，而纸笔管理的绩效测量最终可能是临床上更晚期的痴呆症人群的最佳选择。出于数据收集的目的，建议继续亲自对重度痴呆患者进行认知评估。

视觉处理材料——在面谈或评估期间，应通过共享的计算机屏幕或邮寄的要讨论文件的硬拷贝向患者提供视觉处理材料。这可以提高处理材料的参与度和机会，并可以解决潜在问题，例如注意力不集中或轻度听力障碍。

多个数据源——在整体研究设计中应考虑合并多个数据源。例如，包括护理人员（例如，配偶、成年子女、专业护理人员等）可以为数据提供额外级别的稳健性，以及额外级别的患者舒适度。可以将护理人员纳入研究设计，以提供技术帮助，并通过访谈或完成 ObsRO 提供有关患者认知功能水平的代理报告。此外，患者的转诊临床医生可以提供患者和护理人员都无法传达的另一层次的细节。具体而言，临床医生可以通过访谈或完成 ClinRO 提供详细的临床反馈。理想情况下，患者、护理人员、临床医生可以填写广泛使用和验证的免费问卷，以便相互比较，以确定观察和报告之间的一致性程度。可以从多个来源获得各种补充措施，例如健康措施 (https://www.healthmeasures.net/)，例如 PROMIS、NIH 工具箱和 NeuroQoL 措施 [35 ]。

承认研究限制——最后，重要的是要注意，与任何新兴技术和研究一样，都会存在研究限制。例如，测量可能以非标准化方式实施，患者和护理人员可能低估疾病症状或影响，或者患者可能没有回答研究问题所需的洞察力水平。随着我们探索技术资源并在已成为“新常态”的情况下继续研究，当前验证替代管理措施的研究将继续至关重要。预测研究局限性并尝试提前找到其他解决方案对于研究的成功和普遍性很重要。

参考

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[ 2 ] Brown, EE, Kumar, S., Rajji, TK, Pollock, BG, Mulsant, BH (2020) 预测和减轻 COVID-19 大流行对阿尔茨海默病和相关痴呆症的影响。美国老年精神病学杂志，28, 712-721。

[ 3 ] D'Adamo, H.、Yoshikawa, T. 和 Ouslander, JG (2020) 老年病学和长期护理中的 2019 年冠状病毒病：COVID-19 的 ABCD。美国老年病学会杂志，68, 912-917。

[ 4 ] Lloyd-Sherlock, P.、Ebrahim, S.、Geffen, L. 和 McKee, M. (2020) 在 COVID-19 中首当其冲：低收入和中等收入国家的老年人。英国医学杂志，368，m1052。

[ 5 ] 世界卫生组织 (WHO) (2019) 痴呆症情况说明书。

[ 6 ] 食品药品监督管理局 (FDA) (2020) FDA 关于在 COVID-19 突发公共卫生事件期间进行医疗产品临床试验的指南。行业、调查员和机构审查委员会指南。

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/fda-guidance-conduct-clinical-trials-medical-products-during-covid-19-public-health-emergency

[ 7 ] Clark, CM 和 Ewbank, DC (1996) 痴呆严重程度评定量表的表现：阿尔茨海默病严重程度评定的照顾者问卷。阿尔茨海默病和相关疾病，10, 31-39。

[ 8 ] Morris, JC (1993) 临床痴呆评分 (CDR)：当前版本和评分规则。神经病学，43, 2412-2414。

[ 9 ] Cockrell, JR 和 Folstein, MF (2002) 简易精神状态检查。在：Abou-Saleh, MT, Katona, CLE, Anand, KA, Eds.，《老年精神病学原理和实践》，2002 年版，John Wiley & Sons, Ltd.，奇切斯特，西萨塞克斯郡，英国，140-141。

[ 10 ] Cerejeira, J.、Lagarto, L. 和 Mukaetova-Ladinska, EB (2012) 痴呆症的行为和心理症状。神经病学前沿，3, 73.

[ 11 ] Lyketsos, CG, Lopez, O., Jones, B., Fitzpatrick, AL, Breitner, J. 和 DeKosky, S. (2002) 神经精神症状在痴呆和轻度认知障碍中的流行：心血管健康研究的结果。美国医学会杂志，288, 1475-1483。