医学课题：RI（胰岛素）强化降糖治疗改善ACS伴高血糖患者预后的随访研究

一、立项依据

1．目的意义：

急性冠脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而

致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征，是冠心病的急性发作期，是冠心病人群的主要死亡与致残原因之一。 “心血管协作项目”（the cooperative cardiovascular project）是迄今为止最大规模的回顾性研究，它分析了141 680例老年急性心梗患者的转归，结果显示，随着血糖幅度升高，30d病死率显著增加13%至77%。即使已经控制了其他合并症（如急性心梗和心衰），和更严重的疾病程度（更高的Killip分级，更高的肌酸激酶峰值和肌酐水平，更低的射血分数），随着血糖水平升高，还可以观察到短期和长期病死率的高风险持续存在。重要的是与血糖相关的病死率增加的风险不仅限于已诊断糖尿病的患者，尚未发现糖尿病的患者和已确诊糖尿病的患者相比，与高血糖相关的30d病死率的风险更高。事实上在未确诊糖尿病的患者，当入院血糖超过6.1mmol/L时30d病死率就开始升高，而已确诊的糖尿病患者这个阈值较高。

短期高血糖既能对液体平衡和免疫功能产生不良影响，在ACS 发生时急症高血糖

状态对心血管系统产生多方面不良影响，包括：

１、急症高血糖状态干扰缺血预适应机制

２、急症高血糖状态与无再流现象相关

３、急性短期高血糖可能增强切变力诱导的血小板激活机制。

急症高血糖状态可以通过多种途径对心血管系统产生不利影响，那么，干预急症高

血糖状态是否有利于ACS 预后呢？为回答这一问题，本研究拟用短期胰岛素治疗方案

控制ACS伴高血糖状态并评价该方案的安全性和有效性。研究的最终目的在于针对ACS伴高血糖状态患者，寻找经济有效的治疗方法。

2．国内外概况：

心肌细胞膜含有十分丰富的胰岛素受体，是典型的胰岛素靶细胞。ACS 发生时，胰岛素促进心肌细胞游离脂肪酸的酯化过程，促进心肌细胞摄取和利用葡萄糖。近年研究又发现胰岛素激活胰岛素受体后通过PI3 K Akt 信号转导途径不仅可影响细胞代谢，还可抑制氧化应激和缺血/再灌注诱导的心肌细胞凋亡，其中Akt 活化是胰岛素发挥细胞保护作用的关键。美、日等国多个实验室的研究表明，Akt 一经激活就可直接“活化’细胞，促进神经、肌肉等多种组织细胞的生长、修复和再生。对于心脏 Akt 激活可使离体培养的心肌细胞耐受缺氧刺激，提高细胞存活率。我国学者在整体缺血/再灌注动物模型上证实并首次报道胰岛素(而非葡萄糖或钾离子)是极化液心肌保护的关键成分，胰岛素不仅可减少心梗范围，还可促进兔缺血心脏的功能恢复。

在医学基础科学对胰岛素作用机制探索的同时，国外学者组织了大型临床试验，应用胰岛素干预高血糖状态。

2.1冠状动脉搭桥术后糖尿病患者可从短期静脉胰岛素输注方案获益。Anthony P 等研究了3554 名接受冠状动脉搭桥术的糖尿病患者。围手术期采用《波兰持续静脉胰岛素输注方案》组比传统的胰岛素皮下注射组更好得控制了血糖水平，同时显著降低了冠脉搭桥术后患者的住院死亡率（2.5% VS 5.3%）。

2.2急性心肌梗死后糖尿病患者可从胰岛素治疗获益。DIGAMI 研究采用葡萄糖

－胰岛素静脉输注继以胰岛素皮下注射治疗降低306 名糖尿病急性心肌梗死的患者住院期间的血糖水平，并减少了1 年病死率29%。

循证医学时代，临床终点事件已成为评价医疗干预有效性、安全性的硬指标。只有

进行前瞻、随机、对照的临床试验，以临床终点事件为主要观察指标，才能科学得评价胰岛素强化干预ACS伴高血糖状态的疗效。系统、严谨的临床试验是新的医学知识技术临床应用推广的必经之路。

3．市场预测和发展趋势：

随着对急症高血糖状态危害性的认识，干预ACS伴高血糖状态必将成为未来几

年国内外研究的热点。可以预期，相关基础、临床研究将全方位展开，包括干预的方案、效果、安全性和机制的探讨。本研究拟采用短期强化胰岛素方案干预ACS伴急症高血糖状态。有报道，采用强化胰岛素方案严格控制外科术后病人的血糖水平取得了良好的疗效，经验值得我们借鉴。我们预期短期强化胰岛素方案干预急症高血糖状态可以减少ACS患者主要不良心血管事件发生率，提高患者生存率和生活质量。

胰岛素价格便宜，临床应用经验成熟。短期强化胰岛素方案适合我国国情。

由于约2/3因ACS入院的患者合并急症高血糖状态，对这一庞大的人群的干预，将对冠心病的二级预防产生较大的影响。采用经济、安全的干预方案更是一项利国利民的举措。短期强化胰岛素方案可望得到广泛推广与应用，使众多冠心病伴糖代谢异常患者受益。

申请项目基本情况表（四）

二、研究开发内容、方法、技术路线

1．具体研究开发内容和要重点解决的技术关键问题：

本课题通过对临床

，探讨RI强化降糖治疗ACS伴高血糖的机制，对比RI强化降糖治疗，RI常规降糖治疗及口服降糖药治疗ACS伴高血糖不同治疗方案的优劣，进一步揭示RI强化降糖治疗ACS伴高血糖患者临床预后的影响，为治疗ACS伴高血糖患者提供经济有效的途径

要重点解决的技术关键问题：

通过准确记录住院及院外随访观察指标，获得RI强化降糖治疗，RI常规降糖治疗及口服降糖药治疗ACS伴高血糖的有关数据。

（1）通过分组，应用不同治疗方法治疗ACS伴高血糖患者临床应用，获取相应临床症状改善的指征。

（2）通过实验室检查和彩色B超等辅助检查获取相应指标。

（3）对获取的指征和指标进行量表分析和对比，得出相应结论。

（4） 预防低血糖征的发生与危害。严格的血糖控制可能导致更多的低血糖征发生，但有关干预研究显示，接受强化血糖控制的患者，临床并无重要的低血糖不良后果。2000 年美国FDA 批准了动态血糖监测系统的临床应用，该系统可协助我们进一步减少低血糖征的发生。

2．要达到的技术、经济指标及社会、经济效益：

通过本研究，预期RI强化降糖治疗ACS伴高血糖患者具有起效快，作用强，能快速改善ACS伴高血糖状态，降低死亡率，缩短住院时间，提高生活质量，减少住院费用，胰岛素价格便宜，可减轻病人经济负担，而且临床应用经验成熟,安全有效，短期强化胰岛素方案适合我国国情，可以推广临床运用，既提高经济效益，又提高经济效益。

3．项目的特色和创新之处：

3.１、既往对 ACS 患者血糖控制的研究大多局限于糖尿病人群。本研究在充分认识短期高血糖状态对心血管系统的不利影响的基础上，首次将所有ACS 伴高血糖状态人

群作为干预对象，既包括已诊断的糖尿病人群，也包括未诊断的糖尿病、糖耐量异常、

空腹血糖受损和单纯应激性高血糖人群。研究关注人群范围扩大，临床影响加深。

3.２、用短期强化胰岛素方案干预 ACS 合并高血糖状态人群是一个全新的、有科学依据的尝试。本研究要考察该方案的有效性、安全性，也要为该方案的临床推广摸索一个操作性较好的方式，是一项全新的工作。研究直接关注临床实践问题，具有广阔的临床应用前景。

4、采用的方法、技术路线以及工艺流程：

（1）研究对象：

选择2011年10月至2013年6月于我院的ACS患者360例，入选标准：选择 ACS 发生24 小时内入心脏监护室患者，随机血浆葡萄糖＞7.8 mmol/L（抽血前2 小时内无进食，无静脉输注葡萄糖），年龄25～80 岁。

排除标准：A:全身免疫系统疾病; B: 恶性肿瘤或癌症患者或正在接受化疗药物者; C：急慢性肝炎和慢性肾功能衰竭患者；D:酗酒、药物或毒品依赖者E: 妊娠。

（2）研究方法：

将 ACS 合并高血糖状态的患者随机分为三组。

（A）强化胰岛素治疗组：从入院至出院起接受强化胰岛素方案，控制血糖4.4 到 6.1 mmol/L。根据血糖水平调节胰岛素剂量参考《波兰持续静脉胰岛素输注方案》。

（B）胰岛素治疗组：从入院至出院起接受胰岛素方案，控制血糖6.1—11.1 mmol/L。根据血糖水平调节胰岛素剂量参考《波兰持续静脉胰岛素输注方案》。

（C）口服降糖药组：规定血糖控制范围6.1—11.1mmol/L。

这3组病例在年龄、性别、体重、病因、心功能指数等方面要达到匹配，无统计学差异，每组均使用相同的常规ACS药物治疗,准确记录治疗前主要检测、检查指标：包括血浆葡萄糖、胰岛素、高敏C 反应蛋白和左心室射血分数。住院治疗出院前一天的血浆葡萄糖、胰岛素、高敏C 反应蛋白和左心室射血分数。

随访时间定于 ACS 后第1 个月，第3 个月和第6 个月。随访时记录临床事件、依从性及导致退出的不良事件。记录所有疗效评价指标。

（A）主要终点事件：主要不良心血管事件（MACE）联合终点，包括死亡、不稳定心绞痛、血运重建术和脑卒中。

（B）次要终点事件：住院期间急性肾功能不全和低血糖征发生率以及MACE 事件中的各自终点。

（C）替代指标：住院期间血浆葡萄糖，胰岛素，hs-CRP, BNP，射血分数。

(3) 统计学方法

应用 Epidata3.1 建立数据库。使用SPSS12.0 进行数据统计分析。对于终点事件和替代指标的组间比较，分类变量用χ2 检验；连续变量应用方差分析或秩和检验。MACE 危险因素分析用二项分类Logistic 回归,回归模型以MACE 为因变量, 考察年龄、性别、住院期间血浆葡萄糖水平，循环胰岛素水平和心功能对MACE 危险性的影响。采用双侧检验，以0.05 为检验水准。

以 P＜0.01 作为主要终点分析的统计学停止指标，每6 个月进行中期分析。

（4）技术路线：

查阅文献→确定研究对象及研究方法→病例定义→随机分组（试验及对照组）→分别给以不同用药→观察→收集资料→统计分析资料→研究总结→形成论文→发表论文