阿尔茨海默病 (AD)：风险、治疗、预防和未来实施

阿尔茨海默病 (AD) 是全世界老年人群中最常见的痴呆症类型，并且在低收入和中等收入国家迅速增长。阿尔茨海默病影响了大约 3660 万人，预计这个数字在未来二十年将翻一番。那些最容易患阿尔茨海默氏症的人是 60 岁以上，尽管已经报道了其他相关因素，如性别、营养不良、教育、功能状态受损、体重指数、糖尿病、抑郁症、吸烟、酒精、鱼类摄入和农药暴露，虽然没有一个是清楚的。更好地了解 AD 的病因需要多部位靶向治疗，以将疾病控制在初始水平。另一方面，有证据表明 AD 的风险因素是可以改变的。因此，降低相关风险因素可能需要很长时间的随访，以使人们意识到它们对 AD 发病率的影响。如果这些因素能有效预防 AD 的进展，那么目标人群可能会在 AD 的早期阶段甚至是更晚期疾病的患者中受到影响。

关键词

阿尔茨海默病,老年人群,痴呆,年龄

1. 阿尔茨海默病史

正如近一个世纪前阿洛伊斯·阿尔茨海默所描述的那样，阿尔茨海默病 (AD) 的特征是记忆力的早期恶化，随后是其他认知领域的进行性损害以及并发的大范围心理和行为症状 [ 1 ]。在描述 AD 之前，该疾病主要以单纯性痴呆为特征。这个错误很自然，因为 AD 是老年人群中最常见的痴呆形式，占所有痴呆病例的 50% 至 80% [ 2 ]。长期以来，痴呆症或 AD 等障碍与高龄有关。大约在公元前 2000 年前，古埃及人似乎意识到高龄与严重的记忆障碍有关 [ 3]，而一千年后，索伦在他的书中写道，身体疼痛、暴力、毒品和年老可能会损害判断力 [ 4]。奇怪的是，有一些文献提到 AD 等疾病与痴呆症不同。例如，希腊和罗马历史的作者假定阿伽门农的传说故事是真实的，但他们确定了痴呆症以外的精神病理学。不幸的是，这些参考资料在中世纪消失了——也许在一个以瘟疫、宗教战争和剧变痴呆为标志的时代并没有引起太多的兴趣或关注。巧合的是，在此期间，有禁止医学解剖的宗教禁令。随着启蒙运动的兴起和对理解人体和心灵的重新兴趣以及对学习两者的更加开放的态度，人们对理解痴呆症重新产生了兴趣。20 世纪初世纪，阿尔茨海默症正在调查一名 51 岁的女性，她表现出一种不寻常的健忘症，无法回答问题和其他一些不寻常的症状。在她死后，阿尔茨海默病的尸检显示出一些新特征，特别是大脑中独特的斑块和缠结，我们现在将其称为神经炎斑块和神经原纤维缠结。在这一发现之后的 20世纪的大部分时间里，诊断 AD 的唯一方法是等待患者死亡并检查大脑，而在这段时间的大部分时间里，在真正理解 AD 的病因方面进展甚微。疾病。

2. 阿尔茨海默病的诊断标准

AD诊断的发展相对缓慢。在发现这种疾病后的半个世纪里，我们现在与阿尔茨海默氏症相关的症状被认为是正常衰老过程的一部分。到 1960 年代，在认知能力下降与神经炎斑块和神经原纤维缠结的存在之间存在一些有记录的联系。这为将 AD 理解为具有可以诊断的外部可见症状的复杂疾病奠定了基础。到 1984 年，神经科医生和病理学家制定了一系列指南，用于诊断由家人和朋友评估的个人症状以及基本的神经学评估 [ 5]。不幸的是，AD 在每个人身上的表现都不同，使得这种评估变得随意。然而，有一些常见的症状，包括记忆力减退——忘记一个事件、重复句子和陈述、放错地方或将它们放在不合逻辑的位置、忘记家庭成员的名字等——对空间关系的迷失和误解、说话问题、写作、推理和注意力、性格和行为的变化、抑郁或难以执行正常的日常任务 [ 6 ]。

神经生物学和神经退行性疾病发病机制的最新进展以及人类遗传学研究的巨大成就为 2011 年纳入的一些更新的诊断标准和指南铺平了道路。最重要的变化包括识别阿尔茨海默病的三个阶段在记忆丧失之前，并寻找生物标志物测试以确认疾病的存在和不存在。这些阶段被绘制出来以对应疾病的严重程度。第一阶段 [轻度] 可持续 2 - 4 年 [ 7]。在此期间，AD 患者的精力和自发性较差，会出现轻微的记忆力减退、判断力差、重复句子，并且可能会为了熟悉的地方而回避或避开新的地方。接下来，第 2 阶段 [中度]，最长的阶段，持续 2 - 10 年 [ 8]，由明显残疾的受影响个人标记，在执行许多任务时需要帮助。处于第 2 阶段的患者可能会与家人更加疏远和困惑，忘记最近的事件、家族史，甚至难以识别熟悉的人。同样，言语问题增加，患者可能在理解阅读和写作方面遇到问题，并可能发明新词。当患者意识到这种失控时，他们可能会变得沮丧、暴躁和不安。AD 的最后阶段，第 3 阶段 [严重] 可持续长达 3 年 [ 9]，在此期间，患者的基本功能严重丧失，甚至丧失了进食、说话、识别人以及控制身体功能（例如吞咽或肠和膀胱控制）的能力。此时，记忆力恶化并且可能变得几乎不存在，并且患者经常睡觉并且咕哝或抱怨。在这个阶段，持续的护理至关重要。在身体虚弱的情况下，患者可能容易患上其他疾病，例如皮肤感染或呼吸系统问题，尤其是当他们无法自行移动时 [ 10 ]。

新诊断标准的第二个方面是怀疑患有或易患 AD 的患者应接受生物标志物测试。虽然几项研究已经尝试了许多潜在的生物标志物，但确定的阿尔茨海默病的两个公认标志物包括 β-淀粉样蛋白和 Tau 蛋白，它们在血液和脑脊液中的水平决定了疾病的早期阶段 [ 11 ]。

3. 患病率和年龄因素

目前的流行病学预测预测 AD 将对医疗系统和整个社会产生显着影响，因为 AD 痴呆症的流行和阿尔茨海默氏症的分布在 60-65 岁的患者中被报道最多 [ 12 ] [ 13 ]]，这将继续在全球发展中国家和发达国家的人口中占更大比例。虽然阿尔茨海默氏症的早期发病可能远早于 60 岁，但在这个早期阶段，痴呆症的发生率相对较低，并且随着年龄的增长，痴呆症呈指数增长（达到 85 岁人群的近 50%）年龄）。这种风险在 85 岁以后甚至会进一步增加，从 90 岁后、90-94 岁年龄组的每年 12.5% 增加到 95-99 岁年龄组的每年 21.2%，并且在那些至少100岁。

就医疗而言，年龄关联尤其令人不安。AD 的严重进行性导致功能和认知衰退恶化以及疾病风险增加正在成为老年人机构化的主要决定因素。这种异质性可能是由于脑损伤的局部严重程度不同或患者个性、生活史、环境风险因素和社会经济条件的差异，这也可能是代谢认知综合征 (MetS) 的原因，这也与 AD 有关.

4. 阿尔茨海默病的潜在原因

成年人的大脑包含 1000 亿个神经元和 100 万亿个突触，这些突触允许信号在大脑回路中传播并产生思想、记忆、技能和运动 [ 14]。在 AD 中，干扰会导致这些神经元和突触的功能受到干扰，突触的数量减少，神经元死亡，突触处的信息传递开始失败。究竟为什么会发生这种情况尚不清楚。我们目前所知道的是，AD是一种慢性多因素脑部疾病，是针对多种风险因素而发展起来的，包括环境因素、大脑化学失衡、遗传因素和其他大脑发育异常。对 AD 的研究表明，在 65 岁之前报告患有 AD 的人群和具有遗传性常染色体显性基因但尚未出现症状的人群中存在明显的常染色体显性遗传模式 [ 15]。目前，已经描述了三种可能导致早期形式 AD 的基因突变——淀粉样前体蛋白 (APP)、早老素 1 (PS1) 和早老素 2 (PS2)。这些基因的突变似乎改变了淀粉样前体蛋白的蛋白水解过程，导致 β -42 的产生增加，β -42 形成神经炎斑块的核心，并已被证明可充当神经毒素 [ 16 ]。

广泛的环境因素可能会加剧对大脑的损害，并导致 AD 的严重性或风险。例如，一些环境因素以负面的方式与遗传倾向相互作用，从而产生疾病。在遗传风险方面，由于精神疾病可以在家族中传播，家族史提供了强有力的证据表明，与没有一级亲属的人相比，有阿尔茨海默氏症的父母、兄弟或姐妹的一级亲属更容易患 AD与阿尔茨海默氏症 [ 17 ] [ 18 ] 相关。那些有多个一级亲属患有阿尔茨海默氏症的人患阿尔茨海默氏症的风险更高 [ 19]。其他研究表明，与受过高等教育的人相比，文盲的人患 AD 的风险更高 [ 20 ]。根据认知假说，额外的教育年限可能会增加神经元之间的联系并激活大脑，以通过使用神经元与神经元之间交流的替代途径来完成认知任务来补偿阿尔茨海默氏症的早期大脑变化 [ 21 ] [ 22 ] ]。其他研究表明，其他可改变的因素，例如保持精神状态 [ 23 ] 和社交活跃，可能有助于大脑健康，并可能降低阿尔茨海默氏症和其他痴呆症的风险 [ 24 ] [ 25 ]，尽管需要进一步的后续研究来验证这些可能性。

5. 饮食、化学品和老年痴呆症

许多研究调查了暴露或摄入某些化合物是否会改变患 AD 的风险。例如，甲醛存在于油漆、布料、医药和工业产品中。在正常生理条件下，人体内源性甲醛水平维持在低浓度（血液中的 0.01 - 0.08 mmol∙L -1），但随着年龄的增长，特别是当他们超过 65 岁时，浓度会增加 [ 26 ]。

摄入的膳食成分可能会以有意义的方式改变大脑中淀粉样蛋白的化学成分；例如，铜是饮食中必不可少的元素，也是免疫系统、血管、神经系统和骨骼的重要微量金属。铜主要通过饮用水和坚果、肉类、贝类、水果和蔬菜等食物来源进入人体。本质上，铜是普遍且必要的。然而，一些研究发现，长期接触铜会造成化学失衡并增加有毒蛋白质和团块的产生，从而形成与伴随 AD 的大脑物理变化相关的斑块 [ 27 ]。研究结果表明，饱和脂肪含量高的饮食会增加 LD α β水平，而低饱和脂肪的饮食降低了这些部分，中年血清总胆固醇水平是公认的 AD 危险因素 [ 28 ]。因此，食用鱼与 AD 的风险有关，因为食用鱼提供了一些保护作用，这可能是由于长链 omega-3 脂肪酸可作为认知障碍的补充剂 [ 29 ]。最后，对 15 项研究的荟萃分析表明，与不饮酒的人相比，饮酒的人患 AD 的风险更高 [ 30 ]。

尽管现有研究报告了许多潜在因素，但仍有强烈的证据支持 AD 和脑部疾病与环境、社会、心理和生物因素之间的关联。这些报告背后的潜力不容忽视，应该进行评估。因此，进一步研究的一个重要目标是检查烟草毒性及其与基因相互作用和脑部疾病的潜在关系 [ 29 ]。一项研究报告说，一些基因与环境因素一起可能与大麻相互作用以增加患精神病的风险 [ 31 ]，尽管需要再次进行比较研究来检查尼古丁和大麻的潜在作用，最好是评估其他已知的风险变量。

6. 阿尔茨海默病的遗传基础

这是一种不可逆的进行性脑部疾病，由于淀粉样斑块和神经原纤维或 tau 缠结的发展，导致神经细胞之间的连接丧失和神经细胞死亡。科学家们发现阿尔茨海默病与四个染色体上的基因之间存在联系的证据，标记为 1、14、19 和 21。早发性阿尔茨海默病发生在 30 至 60 岁的人群中，占所有阿尔茨海默病患者的不到 5% . 大多数病例是由以下三个基因之一的遗传变化引起的：APOE ε 2、APOE ε 3 和 APOE ε4，导致一种称为早发性家族性阿尔茨海默病，或FAD。对于其他人来说，这种疾病似乎在没有任何特定的已知原因的情况下发展。其亲生母亲或父亲携带早发性 FAD 基因突变的孩子有 50/50 的机会继承该突变。如果该突变实际上是遗传的，那么孩子患早发性 FAD 的可能性非常大，并且它是由 21、14 和 1 号染色体上的许多不同单基因突变中的任何一种引起的。 21 号染色体上的突变导致异常淀粉样前体蛋白（APP）的形成，在14号染色体上导致异常早老素1（PSEN1）产生，在1号染色体上导致异常早老素2（PSEN2）。这些突变中的每一个都会破坏 APP，这是一种尚未完全了解其确切功能的蛋白质。这种分解是产生有害形式的淀粉样斑块的过程的一部分，这是该疾病的标志。早发性阿尔茨海默氏症的重要研究结果有助于确定大脑异常形成的关键步骤，这是更常见的晚发性阿尔茨海默氏症形式。遗传学研究有助于解释为什么这种疾病会在不同年龄的人身上发展。NIA 支持的科学家正在通过显性遗传阿尔茨海默病网络 (DIAN) 继续研究早发性疾病，这是一个研究早发性 FAD 家庭的国际合作伙伴关系。通过观察早在记忆丧失或认知问题症状出现之前就在这些家庭中发生的与阿尔茨海默氏症相关的大脑变化，科学家们希望深入了解这种疾病如何以及为什么会以早发和晚发形式发展。

大多数患有阿尔茨海默病的人都患有这种疾病的迟发形式，其中症状在 60 年代中期及以后变得明显。迟发性阿尔茨海默病的病因尚未完全清楚，但它们可能包括遗传、环境和生活方式因素的组合，这些因素会影响一个人患这种疾病的风险。研究人员尚未发现直接导致该疾病迟发的特定基因。然而，一个遗传风险因素——在 19 号染色体上具有一种形式的载脂蛋白 E (APOE) 基因——确实会增加一个人的风险。APOE 有几种不同的形式，或等位基因 APOE ε2 相对罕见，可能会提供一些针对该疾病的保护。如果阿尔茨海默病发生在具有该等位基因的人身上，它通常比具有 APOE ε 4 基因的人在生命中发展得晚。世界各地的数十项研究表明，当一个人拥有一种称为 APOE4 的 APOE 基因时，会增加他们在生命中某个阶段患阿尔茨海默氏症的几率。但链接并不完全明确。一些拥有 APOE4 的人不会患上老年痴呆症。其他人即使 DNA 中没有 APOE4 也患有这种疾病。换句话说，虽然 APOE 基因明显影响阿尔茨海默病的风险，但这并不是一个人会患上这种疾病的一致迹象。科学家们需要更多地了解这种联系。

使用一种称为全基因组关联研究 (GWAS) 的相对较新的方法，研究人员已经确定了基因组中的许多感兴趣区域——一个有机体的完整 DNA 集，包括它的所有基因——这可能会增加一个人患晚期疾病的风险。不同程度的阿尔茨海默病发病。到 2015 年，他们已经确认了阿尔茨海默病基因组中的 33 个感兴趣区域。一种称为全基因组测序的方法可以一次性确定一个人基因组的完整 DNA 序列。另一种称为全外显子组测序的方法着眼于直接编码蛋白质的基因组部分。使用这两种方法，研究人员可以识别有助于或预防疾病风险的新基因。最近的发现带来了关于阿尔茨海默氏症所涉及的生物学途径的新见解，并且有朝一日可能会导致有效的干预措施。

验血可以确定一个人拥有哪些 APOE 等位基因，但结果无法预测谁会或不会患上阿尔茨海默病。研究人员认为，基因检测不太可能以 100% 的准确率预测这种疾病，因为太多其他因素可能会影响其发展和进展。目前，APOE 测试用于研究环境中，以识别可能患阿尔茨海默氏症风险增加的研究参与者。这些知识有助于科学家寻找参与者的早期大脑变化，并比较具有不同 APOE 特征的人的治疗效果。大多数研究人员认为，APOE 测试可用于研究大量人群的阿尔茨海默病风险，但不能确定任何人的风险。进行临床试验的研究人员和医生使用基因检测来帮助诊断早发性阿尔茨海默病。但是，不建议进行基因检测。

阿尔茨海默病在一些家庭中发病较早，而且相当频繁——通常足以让专家将其作为一种单独的疾病形式单独出现。它被称为早发性家族性阿尔茨海默病。通过研究这些家族的 DNA，研究人员发现其中许多家族在 1 号和 14 号染色体上的相关基因中存在缺陷。少数家族在 21 号染色体上的一个基因上存在差异。

阿尔茨海默病 (AD) 是老年人中最常被诊断出的痴呆症。家族史是 AD 的第二大危险因素，仅次于高龄。基因APP、PSEN1和PSEN2中罕见的、高度外显的致病突变导致早发性家族性 AD。导致高度流行的迟发性 AD 的遗传变异是复杂和异质的，在基因APOE中普遍存在ε 4 等位基因是最成熟的风险。然而，综合起来，这四个基因解释了不到 50% 的 AD 遗传力。最近使用全基因组关联研究 (GWAS) 解释剩余的可遗传风险因素的努力揭示了许多新的 AD 基因，这些基因涉及最终导致 AD 的一系列不同的神经免疫学途径。在本章中，我们回顾了 AD 中最重要的遗传发现和正在进行的遗传研究，重点是最近 GWAS 报告（开发阿尔茨海默病的治疗方法）中产生的最强的新 AD 基因。

7. 治疗阿尔茨海默病的方法

简而言之，在 AD 期间，神经元是被破坏的主要细胞。在大脑中，神经元在突触处连接和交流，神经递质的微小爆发将信息从一个细胞传送到另一个细胞。AD 破坏了这一过程，最终破坏突触并杀死神经元，从而破坏大脑的通信网络并导致认知和运动功能逐渐退化。治愈这种疾病首先需要停止导致神经元细胞死亡的过程，然后找到一种方法来真正使受损或死亡的神经元再生。这项冒险的潜在困难是巨大的，因此难怪目前没有可以完全治愈这种疾病的具体策略。相反，如果正确地追求三个潜在的场所，可能有助于抑制疾病的进展。

7.1。预防

为了预防 AD 的发作，有几种可能性： 直接基因操作；抑制β-淀粉样蛋白的产生；或抑制β-淀粉样蛋白聚集。目前，用于此目的的主要药物是胆碱酯酶，它通过减缓分解关键神经递质（即多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀和他克林）的疾病活动而起作用。

7.2. 逮捕进展

鉴于 AD 的性质，可以通过使用抗炎药、抗氧化剂/自由基清除剂和其他神经保护方法来阻止疾病的进展。阻止进展似乎非常有希望并且适度成功，因为它可以延迟疾病的风险和时间。

7.3. 对症治疗

由于我们对 AD 的根本原因知之甚少，无法开发有针对性的治疗方法，也没有技术能力来实际逆转疾病造成的损害，因此现有的治疗方法集中在替代神经递质（乙酰胆碱、谷氨酸和 5-羟色胺）的损失。 AD课程。胆碱酯酶抑制剂已被证明是延缓认知恶化的成功方法，并且可以通过使用非典型抗精神病药物来操纵血清素能系统已被证明是治疗某些非认知症状的可行策略，但同样要等到 AD 的基础和风险消失更清楚地理解，这些只是姑息治疗，而不是实际的解决方案。

8. 结论和未来方向

阿尔茨海默氏症有一把令人不安的双刃剑。一方面，我们不清楚它或如何治愈它，另一方面，由于未知的原因，AD 的发病率不断增加。因此，研究人员一直在寻找治疗这种疾病的新方法。目前，一个有希望的重点是研究阿尔茨海默病症状前的受试者，这些受试者携带的基因决定因素最终将发展为阿尔茨海默病或无症状的受试者，这些受试者具有 AD 病理学生物标志物的 AD 风险。与这些人群合作可以告知如何在他们进一步发展之前避免风险，理论上为新的治疗选择提供了新的机会。其他研究小组也在研究非人类灵长类阿尔茨海默病模型，并试图了解 AD 的潜在性质和新治疗方案的功效。

现在，在探索这个因素时，我们必须记住很多事情。研究人员需要在所有这些过程中找到缺失的环节。如果我们关注饮食栖息地，那么 AD 的历史开始于 20 年前，当时可口可乐和减肥软饮料的趋势开始了。这些饮料含有大量的甲醛。也许一个案例报告会帮助我们解决它。在小鼠和大鼠中进行的一些研究表明，甲醛没有任何作用，并且没有观察到β淀粉样蛋白斑块的积累。但是，需要更多的研究来研究甲醛对非人类灵长类动物的影响并解决这些问题。

利益冲突

作者声明与本文的发表没有利益冲突。

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