辐射诱发性痴呆的风险系数研究

摘要：通过将 John Stuart Mill 和 Sir Austin Bradford Hill 的因果模型应用于机制和流行病学证据，研究了电离辐射暴露对痴呆的影响。由于已知电离辐射会在实验室培养中杀死脑细胞，并在动物实验中以适度的剂量影响海马神经发生，因此可以合理地假设暴露于辐射一定会影响神经系统的完整性，从而影响暴露者的痴呆率。对一大群女性核工作人员进行的流行病学研究提供了有说服力的证据，表明电离辐射暴露与低剂量区域痴呆率的显着剂量依赖性增加有关。使用这些研究的结果，因果关系概率法 (PC)，传统上用于评估辐射暴露后的癌症风险，将其扩展到痴呆症，以找到所有年龄为 60 岁/Sievert 累积暴露在 0-100 mSv 范围内的风险系数。该发现表明，自然背景的外部电离辐射暴露是导致人类痴呆症发展的部分原因。提出了一个简单的痴呆通用模型。

关键词

辐射,阿尔茨海默,痴呆

一、简介

直到最近，关于电离辐射 (IR) 对健康影响的讨论一直集中在癌症和遗传损伤上，这主要通过“吸收剂量”的概念以及日本寿命研究 (LSS) 揭示的疾病率和先天性影响进行评估广岛和长崎原子弹的幸存者。事实上，根据国际放射防护委员会 (ICRP) 等辐射风险机构的建议，政府目前接受的每单位剂量的癌症风险和遗传风险主要基于 LSS [ 1]。此处将重新讨论 LSS 研究的结论和安全性。然而，越来越清楚的是，IR 暴露会导致心脏病和各种其他疾病。事实上，已经积累的证据表明，IR 通过可广泛描述为“过早衰老”[ 2 ] 对身体的大多数器官和系统产生影响。在人群中越来越多地发现的与年龄相关的最严重的疾病之一是痴呆症。痴呆症，现在是美国第四大死亡原因，痴呆症的主要成分是阿尔茨海默病 [ 3 ]。现在有相当多的证据表明，暴露于电离辐射会导致阿尔茨海默病和痴呆症的发展 [ 4]。证据包括来自脑肿瘤的高剂量放射治疗的结果 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] 以及来自例如 CAT 扫描和核工作者研究的低剂量照射，这将在下面讨论。本文通过考虑机制、实验室和流行病学证据，使用 Mill [ 8 ] 和 Bradford Hill [ 9 ] 的经典著作所提出的因果关系哲学来探讨 IR 引起的因果关系问题和痴呆风险。

二、因果关系

风险机构提出的 IR 与健康流行病学很少讨论得出其结论的哲学基础，尽管用于将证据简化为风险系数的数学分析可能非常复杂和令人生畏，这会带来一种虚假的可信度到结论。在美国 BEIR VII 报告 [ 10 ] 的方法中，可以看到尝试使用数学风险函数来拟合 LSS 研究的数据。ICRP 在其方法上较为温和，通常依赖于通过假设剂量反应的线性无阈值 (LNT) 函数来评估风险 [ 1] 其中将剂量加倍会使整个剂量范围内的风险加倍，从零到导致个体快速死亡的剂量。尽管数据具有明显复杂的性质，但这种方法仍在继续应用，这些数据通常显示几乎每种癌症的低剂量风险相对于高剂量风险更大 [ 11] 并且当在高剂量下存在组织和个体死亡时，显然不可能产生线性效应。尽管动物研究非常清楚地表明它们存在，但人们认为人类不存在 IR 的遗传效应。LSS 研究的这一发现对痴呆症的讨论有影响，也将被重新审视。奇怪的是，没有遗传风险的发现并没有导致 LSS 流行病学家更仔细地研究他们的协议、假设和活动。

在转向 IR 和痴呆症之前，首先简要概述一下这里用来评估因果关系的方法可能是有价值的。著名的因果关系和证据问题在大约 150 年前由哲学家约翰·斯图尔特·密尔（John Stuart Mill）首次研究，并在后来被称为密尔的经典 [ 8 ] 中进行了阐述。它们可以有效地应用于健康影响，事实上，在 1960 年代，英国流行病学家布拉德福德希尔（Bradford Hill）对环境健康因果关系的研究方法现在是经典模型 [ 9 ]。

密尔对因果关系进行了五项检验。这些曾经是：

1) 一致准则，它指出，任何现象的先行条件之间的共同点都可以被认为是该现象的原因，或与该原因相关；

2) 差异法则，它指出，结果发生的条件和不发生结果的条件的差异必须是导致该结果的原因或与该结果的原因有关；

3）积累原理，它指出科学知识通过发现独立规律而累加增长；

4) 事例确认原则，即对法律真实性的相信程度与有利的法律​​事例的数量成正比；

5) 机制的合理性。

这些是科学的基本方法[ 12 ]。

Bradford Hill 在 1950 年代将这种方法应用于流行病学领域的因果关系。Hill 颇具影响力的著作《医学统计学原理》描述了现在被称为“Hill's Canons”的东西，并被传授给所有医生和流行病学家。然而，在 IR 和健康的情况下，它们很少被应用。它们在表 1中列出。

欧洲辐射风险委员会 (RCRR) [ 13 ]的报告中将这些问题普遍应用于 IR 和健康问题。在这里，该系统将应用于 IR 和痴呆症。

三、机制

3.1。通过老化的间接链接

Begum 等人最近对阿尔茨海默病痴呆的机制问题进行了综述。[ 5 ] 得出的结论是，由于痴呆症与衰老密切相关，并且已知 IR 通过产生活性氧 (ROS) 会增加衰老速度，因此 IR 暴露与痴呆症之间存在逻辑联系。放射治疗后遗症的重要证据表明，即使是低剂量的 IR，例如来自 CAT 扫描的那些，也可以触发与认知功能障碍相关的机制，例如在正常衰老中所见的机制 [ 14 ] [ 15 ]。阿尔茨海默病 (AD) 是一种不可逆的神经退行性疾病，占痴呆症的 80% [ 16 ] [ 17]。病理学涉及神经炎斑块和神经纤维缠结（NFT）的积累。斑块的主要成分是淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 裂解衍生的β淀粉样蛋白肽的积累，与炎症 [ 18 ]、氧化应激 [ 19 ] [ 20 ]、NFT 形成 [ 21 ]、神经元损失 [ 22 ] 和总体影响是 AD 相关的认知障碍 [ 23 ]。ROS 导致神经退行性变的观点现在已得到充分确立 [ 24 ]。氧化应激会产生 NFT 和神经元斑块，但也会影响神经元群体 [ 25 ]。升高的 ROS 水平会造成损害

测试

问题。

1) 统计意义

这种关联可能是偶然的结果吗？这已经通过结果在 95%、20 分之一或 p = 0.05 的统计水平上不是随机的概率来检验。

2) 关联强度

关联是否足够强大以定义关注点？如果效果是真实的，会有多少人受苦？

3) 一致性

是否在相同暴露的不同研究中发现了这种关联？但是，它们必须是涉及相同暴露的类似研究。

4) 特异性和可逆性

效果是否特定于假定的原因？如果消除了原因，结果会消失吗？对于永久性损坏造成的影响，不能发生可逆性。

5) 时间关系

原因先于结果吗？

6) 生物梯度

增加曝光会增加效果吗？这可能只存在于一个定义的范围内，如果高暴露导致死亡，梯度不能是恒定的。

7) 机制：生物学上的合理性

机制是否已知？细胞研究或动物研究是否支持似是而非的机制？希尔明确表示，这不是必要的要求，因为可能不知道真正的机制。

8) 替代解释

有没有令人困惑的解释？会不会有其他原因导致了这种影响？

表 1。Bradford Hill 的流行病学因果关系准则 [ 9 ]。

细胞完整性、DNA、RNA、蛋白质和脂质的关键成分 [ 26 ]。最近发现，与年龄匹配的对照组相比，轻度认知障碍个体的神经元 RNA 氧化水平更高。在 AD 患者的大脑中发现丙二醛 (MDA) 水平升高，这是一种由不饱和脂质氧化产生的化合物 [ 27 ]，抗氧化剂治疗可降低患者的 AD 发病率 [ 28 ]。因此，有大量证据表明，由 ROS 水平升高引起的衰老会导致痴呆。当然，IR 的生物学效应主要是通过产生 ROS [ 29 ] [ 30 ] [ 31]。正是这些由快电子与溶剂水和其他细胞成分相互作用产生的反应性离子与 DNA 发生反应并产生导致癌症和其他公认的健康状况的遗传和基因组效应。

由于 IR 暴露会产生 ROS，而 ROS 会影响神经退行性变和痴呆，因此按照简单的逻辑，IR 暴露将通过这种间接衰老机制增加痴呆症的发病率。但这能与直接影响区分开来吗？

3.2. IR 对大脑的影响

人们普遍认为大脑对放射线的敏感性较低。然而，这种情况已经不再清楚，而是一种早期的信念，源于组织中细胞复制率与辐射敏感性之间的关联。最近对癌症放射治疗效果的研究得出了重要的证据，即大脑或涉及神经生成的大脑某些区域实际上对放射线高度敏感。首先，IR 的影响无法与 ROS 的产生区分开来。毫无疑问，在体外，适度剂量的 IR 可以杀死孤立的神经细胞。图 1显示了外照射对培养中的神经母细胞瘤细胞的影响 [ 32]。从存活曲线来看，20% 的细胞在约 250 mGy 的剂量下被杀死，外推表明 10% 的细胞会在 50 mGy 的剂量下被杀死。这可以与培养中的人结肠 HT29 细胞进行比较，后者需要大约 2000 mGy 才能杀死 20% 的细胞，而人卵巢 OVCAR 10 细胞需要 1500 mGy 才能杀死 20% [ 32 ]。这是因为与没有凋亡的正常人体组织不同，人神经母细胞瘤细胞以凋亡为主。细胞不修复和复制 [ 32]。大脑中神经元的损失是不可逆的。所有的神经元死亡都是整个大脑中神经元数量的损失。因此，可以直截了当地说，在个体的一生中，神经元死亡和特定神经元连接的相关丧失将导致认知和记忆丧失以及脑功能障碍增加。例如，每年约 0.8 mSv 的自然背景外部伽马剂量将在 60 岁时产生 48 mSv 的累积脑 IR 剂量，在该年龄，痴呆症发病率在人群中开始增加。到 80 岁时，大约 1/3 的人口表现出认知和记忆障碍，累积的 IR 剂量约为 64 mSv，如果应用细胞培养结果，由于外部 IR，大约 15% 到 20% 的神经元损失独自的。33 ] 这与任何认为大脑比其他组织的辐射敏感性更低的信念相反。作者写道，对大脑放射治疗的临床反应

图 1。在培养物中辐照的人神经母细胞瘤细胞 HX142 和 HX 138 的存活分数曲线。从 2000 年大厅 [ 32 ]重新绘制

包括涉及脑功能弥漫性下降的晚期反应，其中认知障碍是最突出的 [ 33 ]。然而，放射治疗涉及非常大的剂量，通常是几十格雷。试图评估这些高剂量放射治疗的 IR 影响的一个主要问题是，个体和病理数据仅限于具有预先存在和广泛临床问题的病例，这将混淆关于 IR 对健康人群影响的任何结论。

然而，IR 对大脑的影响还有另一个重要组成部分。最近的研究确定神经元再能力是由海马中的神经前体细胞引起的。大脑的这一部分会产生多能干/前体，这些干/前体产生的细胞会迁移并产生神经元或神经胶质[ 34 ]。一种理论认为，辐射诱发的认知障碍的细胞和分子机制涉及海马神经发生的改变 [ 35 ] - [ 40 ]。来自因脑肿瘤照射的人类患者的数据显示神经源性细胞减少 [ 40 ]。实验室研究清楚地表明，神经发生（和认知障碍）的这些改变涉及炎症 [ 18 ] [19 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] 以及与活性氧水平相关的因素 [ 42 ] [ 46 ]。

引起这种损害所必需的剂量和剂量率的问题就出现了。许多研究发现了不同剂量的病理变化和认知影响 [ 32 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 47 ]。低剂量可导致认知功能障碍，而不会引起显着的形态学影响 [ 46 ]。为了支持上述对海马神经发生的影响，IR 产生的认知变化通常表现为学习、记忆和空间信息处理的海马依赖性功能 [ 48 ] [ 49 ]。

一些报告表明，在接受放射治疗的 50 岁以上长期脑肿瘤幸存者中，多达 50% 的患者出现认知障碍，包括痴呆症 [ 48 ] [ 49 ]。

4. IR 和痴呆的流行病学

痴呆症发病率随年龄增长的机制论据，以及衰老与 ROS 的关联，因此 IR 诱导的 ROS 产生，支持这样一种信念，即 IR 肯定是仅暴露于自然背景下的正常人群痴呆症的一个组成部分。辐射。痴呆症的发病率仅在 64 岁后才开始增加。64 岁以下的患病率非常低，在一项研究中，45-64 岁的患病率低于 0.02%。64 - 69 为 1.3，70 - 74 为 2.9，此后每五年增加一倍 [ 50 ]。这表明发病可能是心理和记忆的缓冲能力被压倒的结果。这得到了证据的支持，这些证据表明大脑尺寸较小时风险过高[ 50]。本文稍后将讨论如何发生这种情况。

显然，要评估 IR 暴露因果关系的风险，并遵循 Bradford Hill 的方法，理想的实验是获得暴露于不同剂量 IR 的人群的痴呆发病率或死亡率。这是用于从 IR 中获取癌症和遗传损伤风险的方法。原则上，有明显的人群可以进行研究，以获得有关痴呆症和 IR 暴露的信息。这些是：

・接受放射治疗（包括脑部放射治疗）的患者；

・广岛和长崎原子弹幸存者；

・ 核事故幸存者；

・核工人；

・放射科医生。

4.1。放疗后

脑肿瘤和其他癌症和白血病的放射治疗可以向已经因脑部或身体其他部位的晚期肿瘤引起的脑部变化的患者提供非常高的剂量。由于未能检查癌症的发展，很大一部分患者将在辐射暴露后几个月或几年内死亡。在塔克等人。1989 年在伦敦圣巴塞洛缪医院对 52 名因非霍奇金淋巴瘤进行放射治疗的个体进行了放射后研究，10 年后只有 12 人存活 [ 51 ]。因此，由于这些医院研究中涉及的人数一开始就很少，因此任何研究组中痴呆症的预期发病率通常太低而无法预期任何结果。表 2列出了一系列关于痴呆和相关脑辐射后果、症状和体征的主要研究。大多数研究不能被称为流行病学，因为每个接受治疗的个体的年龄和治疗后的存活率都没有给出，除非是平均值或中位数。一个例子就足以证明流行病学力量的问题。让我们假设放疗导致风险增加十倍。让我们以 50 名年龄在 40 至 50 岁之间的放疗患者为例。大方，正常人群的发病率为每 10 万人中有 50 人。这会因每 100,000 人中有 500 人的暴露而增加。但是由于只有 50 个人，如果我们跟踪所有这些人 5 年，我们预计 100,000 例中只有 2500 人或 0。025 一个案例，即使他们在 5 年结束时都还活着。在实际研究中，通常只有不到 20% 的人存活下来进行随访。因此，在研究人群中发现痴呆症没有增加的事实虽然是描述性的图形，但实际上并没有告诉我们关于 IR 暴露的影响。与其他患者组类似的计算显示出大致相同的问题。因此，这些研究作为量化 IR 影响的手段没有用，尽管它们通常可能提供信息。然而，它们都显示出在大脑形态和神经学和神经心理学评估中的可测量和可量化的影响，这些评估清楚地指出了与大脑功能丧失并最终导致痴呆相关的措施。现在的问题几乎没有任何争论。通常只有不到 20% 存活下来进行随访。因此，在研究人群中发现痴呆症没有增加的事实虽然是描述性的图形，但实际上并没有告诉我们关于 IR 暴露的影响。与其他患者组类似的计算显示出大致相同的问题。因此，这些研究作为量化 IR 影响的手段没有用，尽管它们通常可能提供信息。然而，它们都显示出在大脑形态和神经学和神经心理学评估中的可测量和可量化的影响，这些评估清楚地指出了与大脑功能丧失并最终导致痴呆相关的措施。现在的问题几乎没有任何争论。通常只有不到 20% 存活下来进行随访。因此，在研究人群中发现痴呆症没有增加的事实虽然是描述性的图形，但实际上并没有告诉我们关于 IR 暴露的影响。与其他患者组类似的计算显示出大致相同的问题。因此，这些研究作为量化 IR 影响的手段没有用，尽管它们通常可能提供信息。然而，它们都显示出在大脑形态和神经学和神经心理学评估中的可测量和可量化的影响，这些评估清楚地指出了与大脑功能丧失并最终导致痴呆相关的措施。现在的问题几乎没有任何争论。在研究人群中发现痴呆症没有增加这一事实虽然是描述性的图形，但实际上并没有告诉我们关于 IR 暴露的影响。与其他患者组类似的计算显示出大致相同的问题。因此，这些研究作为量化 IR 影响的手段没有用，尽管它们通常可能提供信息。然而，它们都显示出在大脑形态和神经学和神经心理学评估中的可测量和可量化的影响，这些评估清楚地指出了与大脑功能丧失并最终导致痴呆相关的措施。现在的问题几乎没有任何争论。在研究人群中发现痴呆症没有增加这一事实虽然是描述性的图形，但实际上并没有告诉我们关于 IR 暴露的影响。与其他患者组类似的计算显示出大致相同的问题。因此，这些研究作为量化 IR 影响的手段没有用，尽管它们通常可能提供信息。然而，它们都显示出在大脑形态和神经学和神经心理学评估中的可测量和可量化的影响，这些评估清楚地指出了与大脑功能丧失并最终导致痴呆相关的措施。现在的问题几乎没有任何争论。与其他患者组类似的计算显示出大致相同的问题。因此，这些研究作为量化 IR 影响的手段没有用，尽管它们通常可能提供信息。然而，它们都显示出在大脑形态和神经学和神经心理学评估中的可测量和可量化的影响，这些评估清楚地指出了与大脑功能丧失并最终导致痴呆相关的措施。现在的问题几乎没有任何争论。与其他患者组类似的计算显示出大致相同的问题。因此，这些研究作为量化 IR 影响的手段没有用，尽管它们通常可能提供信息。然而，它们都显示出在大脑形态和神经学和神经心理学评估中的可测量和可量化的影响，这些评估清楚地指出了与大脑功能丧失并最终导致痴呆相关的措施。现在的问题几乎没有任何争论。是在大脑形态和神经学和神经心理学评估中的可测量和可量化的影响，这些评估清楚地指出与大脑功能丧失并最终导致痴呆相关的措施。现在的问题几乎没有任何争论。是在大脑形态和神经学和神经心理学评估中可测量和可量化的影响，这些评估清楚地指出与大脑功能丧失并最终导致痴呆相关的措施。现在的问题几乎没有任何争论。

清楚的是，只有一个流行病学系列研究使用了病例对照方法，测量或估计了低剂量范围内的剂量，并且拥有足够大的人群以得出具有统计学意义的结果

学习

ñ

跟进

剂量 mGy

结果和注释

格罗斯汉斯等人。2007 [52]

37

平均值 = 23 个月

25,000

在接受预防性颅脑照射的肺癌患者中报告了进行性认知能力下降，但 41% 的患者在开始时有明显的认知缺陷，这可能是由于早期的肺辐射暴露所致。平均年龄 59 岁。观察到颅骨照射后认知缺陷（p < 0.008），但由于肺癌的发展而被研究丢弃。

塔克等人。1989 [51]

24

暴露后 12 年

24,000

NHL和白血病成人患者。平均年龄 39 岁。38% 的人发现了长期的神经心理后果。(p < 0.02) 客观的神经学变化 (p < 0.02)。显着中度脑萎缩。显着的脑电图异常。

佩珀等人。2000 [53]

12

8.8 岁

14,000

用于骨髓移植的全身照射。发现脑萎缩增加。很少有统计学意义的长期神经生物学效应：逻辑记忆、语言编码、小样本。

尼德等人。1999 [54]

49

4 - 130 个月

平均值 = 10 m

30,000

全身照射。发现不可逆的症状；精神不振、注意力不集中、记忆障碍（80%的患者）性格改变、进行性痴呆1例。照射后 2 年，81% 的患者 CT 发生变化。51% 的患者出现脑萎缩。

Frytak 等人。1989 [55]

283

>1.5 岁

30,000

小细胞肺癌的预防性颅脑照射。神经系统影响，包括 37% 幸存者的痴呆症。PCI 与不可接受的神经毒性水平相关。

舒尔特等人。1996 [56]

63,825

死亡证明

<50 毫希

职业死亡证明。女性放射技术人员阿尔茨海默病痴呆的最高排名。

威尔金森等人。2000 [57]

67,960

死亡证明

<50 毫希

核工人。与全国人口的痴呆死亡率相比，RR 为 1.46。

西布利等人。2003 [58]

67,960

死亡证明

<50 毫希

核工人。重大超额风险（在本报告中讨论）。内部曝光。

西布利等人。2006 [59]

67,960

死亡证明

<50 毫希

核工人。重大超额风险（在本报告中讨论）。内部曝光。

洛加诺夫斯基 2009 [60]

切尔诺贝利工人

脑电图

报告了显着的神经系统影响。内部曝光。

约翰逊等人。1985 [61]

N = 20

6.2

30 Gy 颅骨

75% 有异常 CT 扫描；75% 有神经系统疾病；65% 有异常的神经精神问题。

Begum 等人。2012 [5]

审查

得出结论，机械证据支持因果关系。

马拉齐蒂等人。2014 [62]

审查

辐射暴露导致神经退行性影响的风险增加。大脑现在被认为是放射治疗中主要的剂量限制器官之一”

表 2。一系列关于放射治疗和其他暴露后痴呆和相关神经系统影响的定义性研究。N 是研究的个体数量。注意：有数十项关于高剂量放射治疗的神经学结果的研究。所有展示了此处列出的那种效果，并且都受到文本中解决的小数字问题的影响。

结论。这是 Wilkinson 2000 年国家职业健康研究所 (NIOSH) 的研究，随后由 Sibley 等人跟进。2003 年和 2006 年晚些时候 [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]。所有三项研究均显示出总体显着效果和剂量反应的高度显着趋势。这些研究满足 Bradford Hill Canons 对因果关系的要求，可用于估计低剂量区域内辐射剂量导致痴呆的相对风险。这样做的结果对正常人群有有趣的影响，并在下面进行。

4.2. 原子弹幸存者

这里的问题之一是，只有当人口年龄大于 75 岁时，痴呆症的发病率才会增加到对流行病学能力有用的水平。LSS 研究的个体在暴露数据中计算出的剂量和年龄，并且报告显然显示没有显着性与剂量相关的痴呆症风险过高 [ 63 ] [ 64 ] [ 65]。然而，痴呆症的调查仅限于 1950 年招募的 60 多岁的小得多的队列（2200 人），即辐射效应研究基金会成人健康研究队列，即 AHS。结果表明，尽管该队列中的流行率远高于日本，但没有辐射剂量相关的影响。这引发了 LSS 对照组和 LSS 研究的安全性问题。最近有人指出，1973 年取消了定义辐射癌症研究基线的未暴露对照组，使得 LSS 流行病学的结果不安全 [ 66]。用于获得癌症风险系数的所有三个“剂量组”的暴露包括爆炸后“黑雨”的辐射。2006 年进行了使用附近县作为对照的癌症发病率研究，结果显示在所有剂量组中都有显着影响 [ 67 ]。LSS 研究 [ 13 ] [ 68 ]还存在其他流行病学问题。

4.3. 切尔诺贝利

在乌克兰和白俄罗斯的一些研究中，核事故，特别是切尔诺贝利事故的幸存者似乎表现出明显的认知缺陷影响，例如 [ 60] 但很难过滤掉痴呆症，更难以评估个体剂量，这主要是内部剂量。然而，我们可以说的是，根据 ICRP 方法计算的整体内部剂量均低于 20 毫希。根据目前的科学信念，在这些计算的剂量下，不会发生任何类型的影响。然而，这种情况似乎正在发生变化：在切尔诺贝利污染地区报告了出生结果的遗传效应，在这些地区对人口的剂量低于 2 毫希，按常规评估。这些发现提出了内部照射 ICRP 方法的安全性问题，实际上，内部放射性核素剂量的计算和评估目前是一个争论的领域 [ 13 ] [ 30 ] [ 68]。这里需要的是相对于仅暴露于自然背景的正常人群，可以对过量辐射照射剂量进行合理测量的人群。

5. 核工人队列

5.1。威尔金森等人。2000

威尔金森等人。2000 [ 57] 检查了来自核武器行业的 67,976 名女性核工人的死因。尽管发现所有原因的标准化死亡率 (SMR) 总和低于全国人口（有徽章的为 69，无徽章的为 78），但精神障碍死亡的 SMR 异常高，为 147。全国人口的 SMR 为当然，100。因此，核工人死于精神障碍的风险比为 1.47，尽管由于“健康工人效应”，他们死于精神障碍的风险比全国人口高 47% ，他们所有死亡原因的风险降低了约 25%。这一出乎意料的发现导致了一项由 NIOSH 资助的更大规模的研究，专门研究了痴呆症的死亡情况。

因此，由于 91 例死亡人数比全国匹配人群的预期人数多出 47%，因此该人群中痴呆症的预期死亡人数为 62 (91/1.47)。这是一个具有高度统计学意义的结果。Mantel Haenszel 卡方 = 5.49，95% 置信区间为 1.06 < 优势比 < 2.04；p = 0.019。

5.2. 西布利等人。2003年

最初的发现随后通过采用嵌套病例对照研究对 67,976 名女性核工人进行了进一步研究，该研究观察了 91 例痴呆症死亡 [ 58 ]。因为只有 14 例病例和 154 名对照者可获得暴露估计值，所以该方法侧重于测量剂量的 14 名个体，并将其剂量与 154 名对照者进行比较。由于无法获得数据，因此未检查内部暴露的影响。流行病学家普遍接受病例对照研究作为调查的金标准。结果在表 3和图 2中给出。

根据论文中给出的数据，将病例的平均终生剂量计算为 20 mSv 是一件简单的事情。因此，将总体 OR 设为 2.23，超额相对风险 ERR（作为 OR-1）为每 20 mSv 外剂量 1.23。因此，线性外推法（例如 ICRP 和其他癌症风险机构采用的外推法）得出的 ERR per Sievert 为 1.23 × 1000/20 = 61.5。

这种方法正是用来从日本原子弹寿命研究 (LSS) [ 1 ] [ 10 ] 等外部暴露研究中获得的优势比、SMR 和 SIR 获得癌症和白血病的超额相对风险的方法。

该研究的作者承认，他们用于剂量反应研究的病例数量很少，并建议进行更大规模的研究作为后续研究。这样做了，数量增加到 34。该研究将在下面讨论。应该牢记的是，总体而言，在 Wilkinson 等人的整体核工作者研究中，死于痴呆症的风险要大得多。2000 年有 91 人死亡，其中大部分是没有记录辐射剂量的人。当然，这并不意味着他们在外部或内部都没有暴露在他们工作的武器开发地点发现的更高水平的污染中。在当前的计算中，必须忽略内部风险。

暴露

案例

控制

赔率

95% 置信度

p 趋势

最大年剂量 (mSv)

0 - 5（基线）

10

140

1.0

5 - 10

1

7

2.0

0.22, 18.07

10 - 25

2

6

4.7

0.81, 26.85

25 - 50

1

1

14.0

0.76, 256.4

总体 0 对 1 - 3

14

154

2.23

1.06, 4.45*

0.006**

总终生剂量 (mSv)

0 - 10（基线）

8

132

1.0

10 - 25

3

14

3.54

0.82, 15.48

25 - 50

1

3

5.50

0.50, 60.75

50+

2

5

6.60

1.06, 41.0*

总体 0 对 1 - 3

14

154

1.99

1.10, 3.46*

0.005**

表 3。按终生剂量和最大年剂量嵌套的受监测女性核工作人员因痴呆症死亡的几率比；来自 Sibley 等人。2003 [ 58 ]。

*在 p < 0.05 (95%) 水平上具有统计学意义；**在 p < 0.01 (99%) 水平。

5.3. 西布利等人。2006年

西布利等人。2006 [ 59 ] 是 Sibley 等人的后续行动。2003 [ 58 ] 其中雇用了相同的人群，但暴露组中痴呆症的定义扩展到死亡证明，其中痴呆症被列为现有状况或共同原因。这将记录剂量的病例数量增加了 20 人，将受监测个体的总数从 14 人增加到 34 人。这增加了研究的统计能力。论文中报告的结果是：

在调整首次监测的年龄和监测的年数后，观察到累积剂量的相对风险为 1.1 (95% CI = 1.0 - 1.3)/10 毫希沃特 (mSv)。当采用 3 种累积剂量类别（0.0 - 9.9 mSv、10 - 24.9 mSv 和 25+ mSv）时，观察到最高剂量相对于最低剂量的优势比 (OR) 为 7.6（95% CI = 2.3 - 25.0）还观察到累积剂量 10 - 24.9 mSv 相对于 0.0 至 9.9 mSv 的 OR 为 3.0 (95% CI = 1.3 - 7.2)。

很明显，对于从最高到最低剂量类别的测试，发现了 3.0 的高度统计显着性 OR。采用相同的方法，这给出了每 15 mSv 的 ERR 为 2.0（最高剂量与最低剂量的平均差）或每 Sievert 的 ERR 为 133，大约是 Sibley 2003 研究获得的两倍。从 Sibley 2006 年研究小组的构建来看，我们可以说这个 ERR 更大，因为它是针对死亡时存在的痴呆症而不是痴呆症作为死因。因此，它更接近于衡量发病率而不是死亡率。

6. 因果关系的概率

超额相对风险 (ERR) 是在暴露组中发现的相对于该组具有特征和疾病的超额风险

图 2。按最大年剂量和终生总剂量计算的女性核工作人员因痴呆症死亡的几率比 (OR)。对于最大年剂量和总终生剂量，个别点没有统计学意义，但总体而言。结果具有统计学意义 (p < 0.05)，并且比例的线性趋势也具有统计学意义 (p < 0.006)。

未接触参考人群的比率，通常是全国人口 [ 10 ]。如果一项比较研究显示 RR 的相对风险是比较对照人群中比率的一小部分（在 NIOSH 研究的情况下为 1.47）并且 ERR 为 0.47，则相对于比较而言，比率增加了 47%人口，因为比较人口中的 RR 当然是 1.00。因果关系概率 (PC) 的推导是一个简单而标准的流行病学过程，美国国家职业安全与健康研究所 (NIOSH) 在其放射生态学计划 IREP 中使用该方法来确定 PC 用于辐射诱发的癌症和白血病 [ 10 ] [ 69 ]]。该过程只是确定从辐射癌症流行病学获得的目标癌症的每个 Sievert 的超额相对风险 (ERR)，然后应用以下等式：

磷C= ( ER R ) / ( 1 + ER R )(1)

对于普通个体的累积辐射照射，每 Sievert 的超额相对风险从 Sibley 等人获得。2003年核工研究是61.5。

对于 0.7 mSv/年的平均外部自然背景，20 岁至 65 岁之间累积的平均剂量为 28 mSv，

乙R R = 61.5 × 28 / 1000= 1.7(2)

辐射诱发的痴呆导致死亡的概率为：

磷C= 1.7 / 2.7 = 0.62(3)

这支持了背景辐射暴露可能是痴呆症的主要原因的推测。到 80 岁时，累积剂量将为 42 mSv，PC 增加到 72%。自然背景暴露的一个有趣方面是其中一个主要成分来自放射性惰性气体氡。有趣的是，氡和其他稀有气体（如核裂变大量排放的 Krypron-85）在化学定义的脂肪中的溶解度比在水中的溶解度高约 8 倍 [ 70]。因此，可以在物理化学基础上预测构成大脑和其他神经系统组织中神经连接的髓磷脂等疏水组织优先浓缩氡和其他惰性气体。氡的剂量取决于位置和受地面和某些建筑材料释放影响的家庭中是否有足够的通风。

7. 讨论

这里要问的问题是，电离辐射暴露会导致或促成痴呆症的发展吗？如果是这样，我们可以以某种方式量化它吗？我们知道电离辐射暴露会导致生物损伤，从上面讨论和引用的研究中，我们可以看到 IR 对脑组织和功能具有深远且客观可测量的影响。此外，生物损伤必然会影响衰老过程，因此我们可以肯定电离辐射暴露会增加衰老速度；事实上，已经引用的研究证明了这一点。痴呆症是衰老的一种功能，从 65 岁开始迅速增加。

回到因果关系的问题，Mill 和 Bradford Hill 的要求可以应用于这里审查和讨论的证据。

7.1。磨坊与因果

参考第 2 节，所有引用的研究都满足了 Mill Canon of Agreement。所有讨论的 IR 暴露研究都显示了对大脑的损害，尤其是 Wilkinson NIOSH 队列的病例对照研究。Sibley 研究专门针对差异规范，因为这是案例对照研究方法的哲学基础，该方法旨在直接比较因果代理存在和不存在的情况。累积原理在此更难专门应用于痴呆症，但有关 IR 导致一系列疾病的证据可能包含在对该原理的讨论中。实例确认原则当然可以应用于 IR 的一般脑损伤效应，现在有压倒性的证据。然而，对于低剂量区域，我们只有核工人队列研究。至于机制的合理性，对于 IR 暴露后的脑损伤和最终痴呆，不乏可用和讨论的合理机制。然而，非常高剂量和低剂量暴露对痴呆症的不同影响的问题引起了一些讨论。这在第 7.3 节中。

7.2. 布拉德福德山和因果关系

Bradford Hill 要求因果关系发现具有统计意义。核工作者研究显示，痴呆症风险在统计学上非常显着，最初样本非常大，约 69,000 名女性和 91 人死亡，而根据国家数据预测 62 人（卡方 5.49，95% 置信区间为 1.06 < 优势比 < 2.04；p = 0.019。这些工人因外部和内部 IR 暴露而具有更大的平均累积剂量，因此我们无法准确说明平均总剂量是多少。此外，这些是健康工人：他们所有死因的 SMR大约 0.7，因此痴呆症的实际超额 SMR 将接近 2。如果我们假设整个组的平均剂量为 10 mSv，则在低剂量范围内每个 Sievert 的超额风险系数 (ERR) 为 100。表3）。联想的力量足以证明这是一个真实存在的严重问题。在核工作者之外的特定研究中，无法发现痴呆症和 IR 的一致性。由于去除了真正的对照组，原子弹研究结果令人怀疑，但可以使用邻近的县对 LSS 整体队列中的痴呆症进行进一步研究。关于特异性和可逆性，接受高剂量后的永久性脑损伤，当然这些是不可逆的。满足时间要求的关系。在核工作者研究中存在统计学上显着的生物学梯度（p = 0.006）。通过上述多种机制存在生物学上的合理性。最后，能否有另一种解释？答案，在许多关于 IR 和脑损伤的研究中发现的所有内容之后，都不是。除了 IR，没有什么可以将核工作人员、切尔诺贝利事故受害者和颅脑辐射患者联系在一起。是时候接受 IR 暴露通过多种机制增加痴呆症的发病率了，并且这种影响存在于低剂量的外部辐射中，并且可能也存在于低剂量的内部暴露中。

7.3. 迈向解释观察结果的通用机械模型

记忆模型的持久性

以上来自文献的证据表明，与痴呆症相关的大脑中发生的变化可能会在相对较低的 IR 暴露水平下引起 [ 14]。这些是海马体中遗传标记的测量变化。但与此同时，几项研究表明，放疗后对大脑的极高剂量似乎会在短期内引起记忆问题，但似乎对记忆的长期影响似乎并不像预期的那样鉴于低剂量效应。当然，正如上文所指出的，那些暴露于非常高剂量的人的流行病学受到统计能力和混杂死亡原因的高度限制，因为这些人总是患有严重疾病。然而，可能通过不同机制发挥作用的非常高剂量和低剂量效应的问题是一个有趣的问题，将在此讨论。

灾难性记忆丧失显然有两个主要组成部分。一是神经元及其基础设施连接的直接死亡率。另一种是通过海马体提供的多能细胞潜在地替代神经元。为此，可以选择数学模型的组件并构建模型。图 3概述了包含观察结果的痴呆模型. 有人提出，这种情况是由与年龄相关和与辐射相关（非独立）的神经元和相关记忆的破坏引起的，其速度超过了通过现有的备用神经元容量和通过海马体产生新的神经元容量来替代记忆的速度. 该机制及其动力学方程将在单独的文稿中进行介绍和更全面的阐述。然而，忽略动力学速率变化的基本论述方法如下，如图 3 所示。

如果两个大脑半球的记忆结构中神经元的均匀丢失率是 c，那么 ct 是出生后任何时间 t 内丢失的神经元数量。然后让 bt 以同样的方式表示由来自海马的多能细胞产生的新神经元的数量，这些神经元可用于复制记忆结构的新连接。

然后让 a 为 t = 0 时大脑中记忆神经元的总数。

我们假设每个记忆结构都需要平均数量的 N 个神经元来连接。因此，在 t = 0 时有 a/N 个潜在可用的内存结构。

那么-ct/N代表记忆丢失，单位时间内丢失的记忆数量。

bt/N 代表记忆可能复制到海马体提供的新神经元，从而通过这种机制恢复记忆。

然后，当没有进一步的能力时，就会发生痴呆症。这是在时间 T 时，总内存容量不堪重负：

1ñ⎧⎩⎨⎪⎪⎪⎪⎪⎪一个+∫0吨b d t -∫0吨c d t⎫⎭⎬⎪⎪⎪⎪⎪⎪= 0(4)

显然，这将受到（T 将改变）的影响：

a) 从 t = 0 开始的大脑大小（遗传学、颅容量、头部体积）；N 使用或需要的内存数量（知识分子与农民）。

b) 海马体的效率和发育（压力、辐射、活性氧、遗传学）。

c) 神经元群体的损伤或死亡率（辐射、活性氧、外伤）。

图 3. 记忆的持久性。右图是由 5 个神经元模式组成的示意性记忆图像结构的表示，该模式在程式化的大脑半球 B（红色）和 C（绿色）之间来回复制，并且在图中也显示为双端箭头图在左边。胼胝体在右图中用蓝色垂直线表示。记忆是持续的，因为对左图 B 半球中神经元甚至整个记忆图像结构的任何损伤都可以通过半球之间的（橙色）连接从半球 C 中仍然存在的信息重建，反之亦然。这些新链接也可以在模型中转移，以创建与全新神经元的连接。只要存在可行但未连接的神经元（全黑星），就应该始终存在容量，以便可以创建新的相同内存结构。左图（蓝色箭头）中海马体 A 提供的新多能细胞（空心黑星）持续支持总容量。该支持系统 A 的故障将导致自由记忆能力的丧失和痴呆的早期发作。通过这种机制，只要损伤是不对称的，例如霰弹枪对半个头部的伤害，记忆就可以在重大创伤中幸存下来。治疗和讨论见正文。该支持系统 A 的故障将导致自由记忆能力的丧失和痴呆的早期发作。通过这种机制，只要损伤是不对称的，例如霰弹枪对半个头部的伤害，记忆就可以在重大创伤中幸存下来。治疗和讨论见正文。该支持系统 A 的故障将导致自由记忆能力的丧失和痴呆的早期发作。通过这种机制，只要损伤是不对称的，例如霰弹枪对半个头部的伤害，记忆就可以在重大创伤中幸存下来。治疗和讨论见正文。

图 3中的模型假设记忆在两个半球之间共享，并且两个半球进化发展的原因是记忆作为神经元之间连接的矩阵存储。在像大脑这样的系统中，与身体的其他器官不同，细胞不会通过修复和复制来维持组织完整性，因此重要的不是单个细胞，而是相互连接的神经元系统。它是代表内存结构的连接（图 3）。很明显，就像为了维持 DNA 信息完整性而进化的双螺旋共轭系统一样，大脑必须在某个地方制作一个副本，可以用来维持记忆的持久性。这必须是 2 半球镜系统。然后，当某个特定记忆的一部分在一个半球被破坏时，该记忆可以通过从共轭半球建立的新连接在同一半球的某个地方重新恢复。这解释了大规模创伤后记忆恢复的令人费解的观察。只要足够的记忆成分留在未受创伤的半球，甚至在两个半球的部分区域，记忆将是可重建的，将持续存在，并且及时通过从未受损的半球复制回来而恢复. 的确，在暴露于非常高辐射剂量的人中可以看到在几个月内恢复的暂时性记忆丧失。此外，在一个由连接而不是神经元来定义记忆并且神经元不分裂（实际上没有意义）的系统中，需要产生新的神经元，而且似乎这样的系统存在于海马体中。

这种记忆修复的可能性将假设有多余的神经元容量，这引发了这种容量的问题。在模型中，假设有基线神经元数量，通常（我们假设）远远超过平均寿命所需的数量，尽管这可以区分需要大量记忆的人（例如知识分子）和需要大量记忆的人不是（例如农民）。此外，还有通过海马体活动的替代系统，它很可能受到某种方式的调节。如等式 (4) 所示，当可用记忆的总容量变为零时，由于老化和辐射导致的神经元破坏相结合，海马体新神经元的产生不足或为零，就会发生记忆失败.

已经测量了低剂量 IR 对海马体的影响：它们不是由损伤介导，而是由诱导的活动改变介导 [ 14 ]。这些变化必须是监管的，它们的目的并不明确。然而，它们是可见的，并且与痴呆患者的变化具有相似的特征，因此很容易认为它们与补偿神经元记忆丧失率所必需的多能细胞的产生减少有关。

8. 结论

现在有足够的机制和流行病学证据表明，暴露于低于 100 mSv 的低剂量外部电离辐射是痴呆的危险因素。从核工作人员的研究中推断，在 0 - 100 mSv 范围内，痴呆死亡率的线性风险系数为 60/Sievert。在此基础上，终生累积外部电离辐射剂量是人类痴呆症发展的预测指标，并提出了一种预测和解释主要观察结果的机制。

致谢

我感谢已故萨尔瓦多·达利（Salvador Dali）著名而奇怪的超现实主义画作《记忆的持久性》（The Persistence of Memory），这是我为我提出的痴呆模型而窃取的，并将在单独的贡献中得到更充分的发展。有趣的是，大理画中沙滩上垂死的鱼状物体，很可能是对可怜的小海马的梦境描绘，这个故事的主人公，记忆中的主人公，似乎是我们的心理平衡。我感谢 Fred Mettler 博士引起我对这个问题的关注，特别是来自超高剂量放射治疗研究的证据，这使我走上了研究这些有趣和重要问题的道路。

缩写

AD：阿尔茨海默病。

AHS：日本原子弹成人健康研究队列。

APP：淀粉样前体蛋白。

BEIR：美国国家科学院电离辐射委员会的生物效应。

CAT：计算机轴向断层扫描。

DNA：脱氧核糖核酸。

ECRR：欧洲辐射风险委员会。

ERR：超额相对风险：这是 1+RR，代表研究组中的超额部分风险，可归因于研究组接受的暴露。

ICRP：国际放射防护委员会。

IR：电离辐射。

IREP：电离辐射流行病学概率。

LNT：线性无阈值。电离辐射对健康影响的常规假定剂量响应函数。

LSS：辐射对广岛和长崎日本原子弹队列影响的寿命研究。

MDA：丙二醛。

NFT：神经纤维缠结。

NIOSH：国家职业安全与健康研究所。

OR：优势比：两个匹配人群之间的发病率比。

PC：因果关系概率：从研究中获得 RR 的疾病或病症是由特定数值暴露引起的概率分数。PC = ERR/(1+ERR)；有时也以百分比表示。

RNA：核糖核酸。

ROS：Reactive Oxygen Species：由电离辐射引起的体内水和其他物质的高反应性碎片，但也作为某些化学反应的中间体。

RR：相对风险：研究组中年龄和性别调整后的疾病发病率与包括研究组成员在内的人群中的比率。

SMR：标准化死亡率；相对于全国人口的死亡率。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

参考

[ 1 ] ICRP (2007) 国际辐射防护委员会 2007 年建议。ICRP 出版物 103。 ICRP 年鉴，37，1-332。

[ 2 ] Richardson, RB (2009) 电离辐射和老化：重振旧观念。老化，1，887-902。

[ 3 ] Hebert，LE，Scherr，PA，Bienias，JL，等。(2003) 美国人口中的阿尔茨海默病：使用 2000 年人口普查的患病率估计。神经病学档案，60, 1119-1122。

[ 4 ] Becker, N.、Liebermann, D.、Wesch, H. 等人。（2008 年）德国 Thorotrast 研究中暴露于 Thorotrast 的患者和未暴露对照组的死亡率。欧洲癌症杂志，44, 1259-1268。

[ 5 ] Begum, N.、Wang, B.、Mori, M. 和 Vares, G. (2012) 电离辐射会影响阿尔茨海默病风险吗？辐射研究杂志，53，815-822。

[ 6 ] Asai, A.、Matsutani, M.、Kohno, T. 等人。(1989) 恶性脑肿瘤放射治疗后的亚急性脑萎缩。癌症，63，1962-1974。

[ 7 ] Imperato, JP, Paleologos, NA 和 Vick, NA (1990) 治疗对患有恶性星形细胞瘤的长期幸存者的影响。神经病学年鉴，28, 818-822。

[ 8 ] Mill, JS (1879) 逻辑系统。Longmans, Green & Co.，伦敦。

[ 9 ] Bradford Hill, A. (1966) 医学统计学原理。伦敦柳叶刀有限公司。

[ 10 ] BEIR VII (2007) 暴露于低水平电离辐射的健康风险。美国国家科学院，华盛顿特区。

[ 11 ] Cardis，E.，Vrijheid，M.，Blettner，M.，等人。(2007) 15 国核工业辐射工作者癌症风险合作研究：辐射相关癌症风险的估计。辐射研究，167，396-416。