针对阿尔茨海默病四个靶点的八种专利和候选药物的计算评估和药理学特性分解
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摘要:
酶的作用或大脑中神经元的退化和功能丧失所致。尽管各种治疗方法已经在体外研究中取得了成功,但是到目前为止, 还没有一种令人满意的药物被证明可以永久治愈这种疾病。在这项研究中,使用分子对接的方法从一组药物分子中确定了最好的药物。分子对接是一种计算方法,有助于从一组分子中确定最佳分子通过模仿计算机中的原始生物环境,它可以以最高的亲和力与预期的目标结合。本实验中测试的药物分子是疾病调节剂,能够抑制涉及AD途径的特定蛋白质。八种药物分子(配体)-美金刚( -4.075 Kcal/mol)、hymenialdisine ( -8.079 Kcal/mol)、tigtlusib( -6.445 Kcal/mol)、kenpaulllone ( -7.545 Kcal/mol)、dihydrospiro [ dibenzo [a,d ][7]annulene- 5,4'-咪唑] (-4.742 Kcal/mol),harmine (-7.57 Kcal/mol)、harmol (-6.583 Kcal/mol) 和 1-Methyl-4- Phenylpyridinium (-5.214 Kcal/mol),已成功对接四种靶标(蛋白质)-N-Methyl-D-本实验中的天冬氨酸受体(NMDAR)、糖原合酶激酶-3β (GSK- 3β)、β-分泌酶( β-分泌酶)和双特异性酪氨酸(Y)-磷酸化调节激酶1A(DYR-K1A)当前 AD 治疗方法中的预期目标。对接结果、药物相似性和ADME/T 测试结果的调查表明,本实验的最佳结果是美金刚、hymenialdisine、dihydrospiro[dibenzo[a,d][7]annulene-5,4 ' -咪唑]和harmol ,这可能是治疗AD的最佳药物。
关键词
阿尔茨海默病, Harmol , β-分泌酶,对接, Tau 蛋白, β-淀粉样蛋白
一、简介
阿洛伊斯·阿尔茨海默于 1907 年首次描述了阿尔茨海默病 (AD)。它是世界上最普遍的与年龄相关的痴呆症 [ 1 ]。AD 是一种常见的与年龄相关的痴呆症,其数量每天都在增加 [ 2 ]。AD 的常见症状包括功能性和智力障碍、幻觉、妄想、精神运动失调等 [ 3 ]。AD 的家族性病例也涉及遗传原因 [ 4]。然而,导致AD发展的原因有很多。许多假设阐明了几个原因。一种这样的假设是“淀粉样蛋白级联假设”。根据这一假设,β-淀粉样蛋白斑块在大脑中的沉积是AD发展的主要原因。这些斑块是由 β-分泌酶对淀粉样前体蛋白 (APP) 的异常加工产生的。这些斑块会干扰大脑的正常活动和功能 [ 5]。此外,还有一种假说叫做“氧化应激假说”。根据这一假设,大脑中铁和汞含量的增加能够产生自由基,从而增加大脑中的脂质过氧化以及蛋白质和 DNA 氧化,从而对大脑产生压力。而这些由大脑氧化产生的压力主要是导致 AD 发展的原因 [ 6 ]。根据另一种称为“胆碱能假说”的假说,脑内胆碱能神经元和胆碱能神经传递的退化和功能丧失,导致 AD [ 7]。尽管没有治愈 AD 的永久治疗方法,但科学家们正在研究各种疾病修饰方法,这些方法针对参与可能导致 AD 发作的调节途径的各种酶 [ 8 ]。
多种化合物可用作疾病调节剂来治疗AD。疾病修饰治疗的主要概念是修饰参与 AD 途径的蛋白质或酶。大多数这样的改性剂还不能从市场上买到。美金刚可用于通过抑制 NMDA 受体 (NMDARs) [ 9 ]来治疗异常的 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 途径。Hymenialdisine、tideglusib 和 kenpaullone 在抑制糖原合酶激酶 3β 方面取得了成功,糖原合酶激酶 3β 是一种参与 AD [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] 的主要酶。Dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol] 已经过测试其 β-分泌酶抑制特性 [ 13]。此外,有证据表明,参与 tau 蛋白磷酸化的激酶之一,双特异性酪氨酸 (Y)-磷酸化调节激酶 1A (DYRK1A) 被harmine、harmol 和 1-methyl-4-phenylpyridinium [ 14 ] 抑制。
在这项研究中,我们进行了实验,以确定上述配体分子中的哪一种可能是通过干扰参与 AD 途径的特定靶蛋白来治疗 AD 的最佳选择。
1.1。N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR)(受体)和美金刚(配体)
在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中,一种潜在的神经递质,谷氨酸起着非常重要的作用,它是CNS中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸通过许多受体家族介导其作用,例如离子型谷氨酸受体 (iGluR) 和代谢型谷氨酸受体 (mGluR)。iGluRs 家族包含多种类型的受体。其中,N-甲基-D-天冬氨酸受体或NMDARs是主要负责学习和记忆的受体[ 15 ]。因此,NMDARs 正常信号通路的任何破坏都可能导致中枢神经系统的损伤,从而导致 AD 的发展。
N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 选择性地介导 NMDAR。NMDAR 由人类基因 GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、GRIN2C 和 GRIN2D [ 16 ] 编码。NMDAR 可分为两组:突触和突触外 NMDAR。突触 NMDAR 的激活导致突触可塑性和细胞存活(图 1)[ 17 ]。然而,不适当的 NMDAR 信号会导致神经元系统受损。
图 1。NMDAR 信号通路。激活的突触 NMDAR 激活 CAM 激酶 II 和磷酸酶,通过诱导长时程增强 (LTP) 和长时程抑制 (LTD) 来介导突触可塑性。激活的突触 NMDAR 通过激活存活转录因子 CREB 和抑制死亡转录因子 (FOXO/p53) 和死亡信号(半胱天冬酶、APAF1 和 Puma)来介导细胞存活 [ 17 ]。
在正常情况下,分泌后,谷氨酸被分泌出来并与 NMDAR 结合,从而激活受体并介导钙离子在神经元细胞中的转运。然而,在异常信号传导期间,会发生 NMDAR 的不适当激活。这会导致 Na +和 Cl -离子过度进入神经元细胞,这是造成急性神经元肿胀的原因。此外,Ca 2+离子过多进入突触后神经元会导致延迟神经元变性(图 2)[ 18]。因此,过量离子的进入导致细胞中的毒性状态并导致神经元细胞死亡。这导致了AD的发作。另一方面,由于 AD 形成的 β 淀粉样蛋白斑选择性地激活突触外 NMDAR。突触外 NMDAR 通过激活 caspase-3 引起有害作用,如 tau 蛋白磷酸化和诱导细胞凋亡,这也导致 AD 的发作 [ 19 ]。
美金刚的给药可以通过与这些受体结合来阻断 NMDAR 的活性,从而介导其在抑制 AD 方面的治疗特性 [ 20 ]。在本实验中,美金刚 (PubChem CID: 4054) 用于对接 GluN2D (PDB ID: 3OEM),它是一种 NMDAR 或离子型谷氨酸受体 [ 21 ]。
图 2。图显示谷氨酸在 AD 中的作用。在正常情况下(a),谷氨酸被分泌并与 NMDAR 结合,从而激活受体并介导钙离子在神经元细胞中的转运。在异常情况下(b),对谷氨酸产生的不当刺激会导致 NMDARs 的过度激活,从而导致离子过多地进入神经元细胞,从而导致细胞功能的破坏。
1.2. 糖原合酶激酶 3β(受体)和 Hymenialdisine、Tideglusib 和 Kenpaulllone(配体)
糖原合酶激酶 3β (GSK-3β) 是一种酶激酶,通过磷酸化 tau 蛋白在 AD 的发展中起重要作用 [ 22 ]。Aβ 是由淀粉样前体蛋白 (APP) 的蛋白水解加工缺陷引起的。这种缺陷导致 42 个氨基酸长的神经毒性形式的 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 肽的产生和沉积。三种酶决定是否会形成 β-淀粉样蛋白的神经毒性形式。β-分泌酶和 γ-分泌酶分别在 N 端和 C 端依次切割 APP。这些切割导致 β 淀粉样蛋白的产生,当 α-分泌酶切割 APP 时,Aβ 形成的可能性最小化 [ 23 ] [ 24 ] [ 25]。APP是一种表面膜蛋白,可通过两种主要途径加工:非淀粉样蛋白途径和淀粉样蛋白途径。在非淀粉样蛋白生成途径中,α-分泌酶和 γ-分泌酶依次切割 APP 的跨膜结构域。这些裂解产生易于降解的片段 [ 26 ]。然而,在淀粉样蛋白生成途径中,APP 被 β-分泌酶和 γ-分泌酶切割,形成 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 肽,Aβ 肽倾向于聚集并形成斑块 [ 27]。微管相关蛋白 (MAP) tau 是一种存在于神经元细胞中的蛋白质,其主要功能是稳定微管。它们在正常成人大脑中的磷酸化程度较低。然而,在 AD 患者中,发现它们被高度磷酸化。异常磷酸化的 tau 获得成对螺旋丝 (PHF) 的形状,并与其他异常磷酸化的 tau 蛋白形成神经原纤维缠结 (NFT)。这些 NFT 是不可溶的缠结,似乎在大脑中以缠结的形式积累起来。NFT 通过破坏微管的稳定性来干扰神经元的正常功能 [ 28]。负责 tau 磷酸化的蛋白质之一是 GSK-3β。GSK-3 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。在大脑中,GSK-3β 负责 tau 磷酸化 [ 29 ]。GSK-3β 磷酸化 tau 蛋白上的 36 个位点 [ 30 ]。有证据表明,Aβ 负责 tau 磷酸化 [ 31 ]。Aβ 通过抑制这种酶的抑制性磷酸化机制来激活并导致 GSK-3β 信号传导的过度产生。因此,Aβ 的形成直接导致 GSK-3 的过度激活,从而使 tau 蛋白过度磷酸化并形成 NFT。NFT 最终导致了 AD 的发展。此外,NFT 的形成随后会导致神经元的凋亡(图 3)[32 ]。GSK-3β 的有效抑制剂是 hymenialdisine [ 10 ]。研究发现,另一种名为潮格鲁西的化合物也可用作 GSK-3β 抑制剂 [ 11 ]。此外,kenpaullon 是另一种具有 GSK-3β 抑制活性的化合物 [ 12 ]。使用 1,3-二取代-1H-吡唑-5-醇作为配体 [ 33 ] ,已经成功地针对 GSK-3β(PDB ID:1Q5K)进行了分子对接。在实验中,使用 hymenialdisine (PubChem CID: 11313622)、tideglusib (PubChem CID: 135413546) 和 kenpaullon (PubChem CID: 3820) 作为 GSK-3β (PDB CID: 1Q5K) 的配体进行对接。
图 3。阿尔茨海默病 (AD) 的潜在机制。(a) 图a显示了α-分泌酶和γ-分泌酶对APP的加工以及易降解片段的产生;(b) 图 b 显示 APP 被 β-分泌酶和 γ-分泌酶异常切割并产生 β-淀粉样斑块;(c)图c显示了神经元内淀粉样斑块激活的机制。淀粉样斑块导致 NFT 的形成和微管的破坏,最终导致神经元的凋亡。
1.3. β-分泌酶(受体)和二氢螺[Dibenzo[a,d][ 7 ]Annulene-5,4'-Imidazol](配体)
β-分泌酶的途径涉及APP的异常蛋白水解加工。β-分泌酶对 APP 蛋白的切割导致形成 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块 [ 34 ]。
Aβ的形成取决于三种酶的活性:α-、β-和γ-分泌酶。APP蛋白可以通过两种主要途径被切割:非淀粉样蛋白形成途径和淀粉样蛋白形成途径。在非淀粉样蛋白生成途径中,APP 蛋白的跨膜部分被 α-和 γ-分泌酶依次切割。这些切割不会导致 Aβ 的形成。由于 α-分泌酶在 Aβ 区域内切割,Aβ 的形成永远不会发生 [ 26]。然而,在淀粉样蛋白生成途径中,APP 的异常切割由 β-和 γ-分泌酶依次进行,β-分泌酶在距 C 端 99 个氨基酸的位点切割 APP 蛋白,留下 C 端膜中蛋白质的一部分,称为C99。这个新生成的 C99 片段在新生成的 N 末端包含 Aβ 斑块的第一个氨基酸。然后 γ-分泌酶切割第 38 位和第 43 位氨基酸之间的 C99 并释放 Aβ 肽,这些肽随后与其他 Aβ 肽聚集在一起并形成斑块。这种 Aβ 斑块形成是 AD 发病背后的主要原因之一(图 3)[ 35 ]。
目前治疗 AD 的方法之一是使用可以抑制 β-分泌酶活性的 β-分泌酶抑制剂 [ 36 ]。在 Silico 中,已经使用 1,3-二取代-1H-吡唑-5-醇作为抑制剂对 β-分泌酶 (PDB ID: 2OHM) 进行了研究 [ 33 ]。另一种名为 dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol] 的化合物已获得专利,作为 β-分泌酶的有效抑制剂 [ 13 ]。在我们的研究中,使用二氢螺[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol] (PubChem CID: 24983268) 对 β-分泌酶 (PDB ID: 2OHM) 进行了对接研究。
1.4. DYRK1A 酶(受体)和 Harmine、Harmol、1-Methyl-4-Phenylpyridinium(配体)
tau 蛋白的异常磷酸化是 AD 发展的主要原因之一 [ 37 ]。许多酶负责这种类型的磷酸化,例如糖原合酶激酶 3 (GSK-3)、细胞周期蛋白依赖性激酶 5 (CDK-5)、cAMP 依赖性蛋白激酶 A 等。DYRK1A(双特异性酪氨酸(Y )-磷酸化调节激酶 1A) 是最近发现的一种酶,它也负责 tau 蛋白的异常磷酸化。该酶由第 21 条染色体的 DYRK1A 基因表达。这种酶表现出双重特异性。首先,酶在酪氨酸 321 残基上自身磷酸化以进行激活,然后发生靶蛋白的磷酸化 [ 38 ]。
异常磷酸化的 tau 获得成对螺旋丝 (PHF) 的形状,并形成不溶性的 NFT,并且似乎在大脑中以缠结的形式积聚(图 3)[ 28 ]。
目前针对 DYRK1A 酶的治疗使用各种抑制剂,这些抑制剂可以与 DYRK1A 酶结合并抑制其活性。一些抑制剂是:harmine、harmol、1-甲基-4-苯基吡啶鎓等[ 14 ]。使用以下抑制剂进行对接:harmine (PubChem CID: 5280953)、harmol (PubChem CID: 68094)、1-methyl-4-phenylpyridinium (PubChem CID: 39484) 针对 DYRK1A 酶 (PDB ID: 2VX3)。
1.5。计算机对接研究和 ADME/T 测试
由于各种计算机软件的进步,现在可以借助各种软件来模拟生物环境,而无需使用原有的生物环境。分子对接是一种将可能的配体分子置于可疑靶蛋白的结合位点的技术。分子对接作用于确定大分子之间潜在相互作用的算法,如蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-药物相互作用等。这些算法检查目标分子结合口袋内配体分子的取向和构象自由度,并生成分数以供选择配体的最佳可能姿势,以正确顺序排列它们 [ 39 ] [ 40 ]。
ADME/T 测试确定药物或候选分子的 ADME/T 特性。ADME/T 测试确定候选药物分子如何被吸收、分布、代谢和排泄以及其毒理学特性。ADME/T 检验是潜在候选分子成为成功药物的先决条件之一 [ 41 ] [ 42 ]。
在本实验中,八种药物分子:美金刚、hymenialdisine、tideglusib、kenpaullone、dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol]、harmine、harmol和1-methyl-4-phenylpyridinium,其中已获得专利或在试验中开发,已用于对接四种蛋白质:NMDAR、糖原合酶激酶-3 (GSK-3)、β-分泌酶和双特异性酪氨酸 (Y)-磷酸化调节激酶 1A (DYRK1A) ,分别研究它们在寻找最佳药物化合物时的潜在相互作用。
2。材料和方法
配体制备、网格生成和 Glide 对接,使用 Maestro-Schrödinger Suite 2015-1 获得配体与其各自受体之间最佳姿势相互作用的 2D 表示,配体与其各自受体之间最佳姿势相互作用的 3D 表示是使用 Discovery Studio Visualizer [ 43 ] [ 44 ] 进行可视化。配体的 2D 结构从 PubChem 以 SDF 格式下载 ( ),受体从蛋白质数据库 ( http://www.rcsb.org/ ) 下载。
2.1。蛋白质制备
NMDAR (PDB ID:3OEM)、GSK-3β (PDB ID:1Q5K)、β-分泌酶 (PDB ID:2OHM) 和 DYRK1A (PDB ID:2VX3) 的三维结构以 PDB 格式从蛋白质中下载(顺序)数据库(http://www.rcsb.org/)在线服务器(图4)。然后使用 Maestro Schrödinger Suite 2015-1 中的蛋白质制备向导制备和精制蛋白质。分配键顺序并将氢添加到重原子。硒代蛋氨酸被转化为蛋氨酸,并且所有的水都被删除了。最后,结构被优化,然后使用力场 OPLS_2005 最小化。进行最小化,将最大重原子 RMSD(均方根偏差)设置为 30 Å,并且在最小化步骤期间再次删除与非水键合少于 3 H 的任何剩余水。
2.2. 配体制备
美金刚 (PubChem CID: 4054)、hymenialdisine (PubChem ID: 11313622)、tideglusib (PubChem CID: 135413546)、kenpaulllone (PubChem CID: 3820)、dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5的二维构象,4'-咪唑] (PubChem CID: 24983268)、harmine (PubChem CID: 5280953)、harmol (PubChem CID: 68094) 和 1-methyl-4-phenylpyridinium (PubChem CID: 39484) 从 PubChem ( http://www.pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)(图 5)。然后使用 Maestro Schrödinger Suite 2015-1 的 LigPrep 功能制备这些结构。使用 Epik2.2 在 pH 7.0 ± 2.0 内生成最小化的配体 3D 结构。使用生成 32 种可能的立体异构体的 OPLS_2005 力场再次进行最小化。
2.3. 受体网格生成
网格通常将活性位点限制在受体蛋白的缩短特定区域,以供配体特异性对接。在 Glide 中,使用默认范德华半径比例因子 1.0 和电荷截止值 0.25 生成网格,然后对其进行 OPLS_2005 力场。在活性位点(参考配体活性位点)周围生成一个立方体。然后将网格框体积调整为15×15×15进行对接测试。
图 4。目标受体的 3D 表示。(a) N-甲基-D-天冬氨酸受体 (GluN2D) (PDB ID: 3OEM) 的 3D 视图;(b) GSK-3β (PDB ID: 1Q5K) 的 3D 视图;(c) β-分泌酶的 3D 表示 (PDB Id: 2OHM); (d) DYRK1A (PDB ID: 2VX3) 的 3D 表示。
图 5。所有选定配体分子的 2D(左)和 3D(右)表示。(a) 美金刚;(b) Hymenialdisine;(c) 替格鲁西布;(d) 肯保隆;(e) 二氢螺环[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol];(f) 危害;(g) Harmol 和 (h) 1-Methyl-4-Phenylpyridinium。
2.4. Glide 标准精度 (SP) 配体对接
SP 自适应滑翔对接是使用 Maestro Schrödinger Suite 2015-1 中的 Glide 进行的。对于所有配体分子,范德华半径比例因子和电荷截止值分别设置为 0.80 和 0.15。根据受体活性位点内对接配体的姿势分配最终分数。滑动对接得分最低的配体被认为是最佳配体。对接结果见表1。成功对接后,使用 Maestro-Schrödinger Suite 2015-1 生成配体与其各自受体之间最佳姿势相互作用的 2D 表示(图 6)。使用 Discovery Studio Visualizer 获得了配体与其各自受体之间最佳姿势相互作用的 3D 表示(图 7)。
图 6。配体与其各自受体之间最佳姿势相互作用的 2D 表示。(a) 美金刚和 NMDAR 之间的相互作用;(b) Hymenialdisine 和 GSK-3β 之间的相互作用;(c) Tideglusib 和 GSK-3β 之间的相互作用;(d) Kenpaullon 和 GSK-3β 之间的相互作用;(e) Dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7]annulene-5,4'-imidazol] 和 β-分泌酶;(f) Harmine 和 DYRK1A 之间的相互作用;(g) Harmol 和 DYRK1A 之间的相互作用;(h) 1-Methyl-4-Phenylpyridinium 和 DYRK1A 之间的相互作用。彩色球体表示目标中的残基类型:红色—带负电(Asp、Glu)、蓝色—极性(Ser、Thr、Gln、Asn)、绿色—疏水性(Ala、Val、Leu、Ile、Tyr、Trp、 Phe、Met、Cys、Pro)、浅紫色—碱性(Lys、Arg)、灰色—水分子、深灰色—金属原子、浅黄色—甘氨酸、深紫色—未指定的分子,灰色圆圈代表溶剂暴露。相互作用显示为彩色线-带箭头的粉红色实线-靶标中的氢键(主链),带箭头的粉红色虚线-受体和配体(侧链)之间的氢键,无箭头的粉红色实线-金属配位,绿线——Pi-Pi 堆叠交互,绿色虚线 - 距离,部分蓝色和红色线 - 盐桥。暴露于溶剂的配体由灰色球体表示。彩色线根据最近的原子显示配体的蛋白质袋。线条的中断表示口袋的打开。
图 7。配体与其各自受体之间最佳姿势相互作用的 3D 表示。蛋白质以实心带模型表示,配体以棒模型表示。(a) 美金刚和 NMDAR 之间的相互作用;(b) Hymenialdisine 和 GSK-3β 之间的相互作用;(c) Tideglusib 和 GSK-3β 之间的相互作用;(d) Kenpaullon 和 GSK-3β 之间的相互作用;(e) Dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol] 和 β-secretase 之间的相互作用;(f) Harmine 和 DYRK1A 之间的相互作用;(g) Harmol 和 DYRK1A 之间的相互作用;(h) 1-Methyl-4-Phenylpyridinium 和 DYRK1A 之间的相互作用。
不
受体和配体的名称
对接分数(结合能)(Kcal/mol)
滑动能量 (Kcal/mol)
氢键
以 Å 为单位的氢键距离(具有相互作用的残基)
目标的相互作用残基
01
N-甲基-D-天冬氨酸受体(PDB ID:3OEM)和美金刚(PubChem CID:4054)
−4.075
−9.918
1
2.03(临 170)
临 195、临 170
02
GSK-3β(PDB ID:1Q5K)和 Hymenialdisine(PubChemCID:135413546
)
−8.079
−45.218
6
2.73 (赖氨酸 85),
2.86(瓦尔 135),
1.88 & 2.86 (Val 135),
2.40 & 2.49 (Tyr 134)
Ala 83、Tyr 134、Val 135、Leu 188、Cys 199、Asp 200、Val 70、Lys 85
03
GSK-3β(PDB ID:1Q5K)和 Tideglusib(PubChem CID:11313622)
−6.445
−36.290
2
3.68 (半胱氨酸 199),
2.93 (Gln 185)
Gln 185、Leu 188、Ala 83、Lys 85、Val 70、Cys 199、Ile 62
04
GSK-3β (PDB ID: 1Q5K) 和 Kenpaullon (PubChem ID: 3820)
−7.545
−35.502
1
2.03(瓦尔 135)
Leu 188、Cys 199、Val 135、Ala 83、Ile 62
05
β-分泌酶 (PDB ID: 2OHM) 和 Dihydrospiro[dibenzo[a,d][7] annulene-5,4'-imidazol] (PubChem CID: 24983268)
−4.742
−36.295
3
1.70 (Asp 32),
2.79 (ASP 228),
2.50 (Thr 73)
Asp 32. Asp 228, Tyr 71, Thr 72
06
DYRK1A (PDB ID: 2VX3) 和 Harmine (PubChemCID: 5280953)
−7.570
−30.172
2
2.02 和 2.41 (列伊 241)
Met 240、Leu 241、Leu 294、Ile 165、Val 173、Ala 186
07
DYRK1A (PDB ID: 2VX3) 和 Harmol (PubChemCID: 68094)
−6.583
−31.214
0
-
Ile 165、Ala 186、Val 306、Leu 241
08
DYRK1A (PDB ID: 2VX3) 和 1-Methyl-4-Phenylpyridinium (PubChem CID: 39484)
−5.214
−16.037
3
2.59 & 1.55 (Asn 292),
2.75(含金属离子)
Ala 186、Val 173、Glu 291、Asn 292、Val 306、Leu 294、L620、Leu 241
表 1。所选配体和受体之间的分子对接结果。
2.5. 基于配体的药物相似性和 ADME/毒性预测
使用 SWISSADME 服务器 ( http://www.swissadme.ch/ )分析每个配体的分子结构,以确认它们是否符合 Lipinki 的五法则,以及其他一些特性。使用 OSIRIS Property Explorer ( https://www.organic-chemistry.org/prog/peo/ )计算了配体分子的各种物理化学性质。使用 SWISSADME 服务器 ( http://www.swissadme.ch/ ) 以及 OSIRIS Property Explorer ( https://www.organic-chemistry.org/prog/peo/ )分析所选配体分子的药物相似性。)。药物相似性分析结果总结于表 2 [ 45]。每个配体分子的 ADME/T 是使用在线服务器 ADMET-SAR ( http://lmmd.ecust.edu.cn/admetsar1/predict/ ) 进行的,以预测它们的各种药代动力学和药效学特性,包括血液脑屏障通透性、人体腹部吸附、Caco-2通透性、细胞色素P(CYP)抑制能力、致癌性、致突变性等。所有配体分子的ADME/T结果见表3。
3. 结果
3.1。结合能
所有选定的配体分子均成功对接 NMDAR、GSK-3β、β-分泌酶和 DYRK1A。
当与 NMDAR 对接时,美金刚产生 -4.075 Kcal/mol 的对接分数(结合能)和 -9.918 Kcal/mol 的滑动能量。美金刚与 NMDAR 的脯氨酸 170 残基形成 1 个氢键,距离为 2.03 Å(表 1和图 8)。
当与 GSK-3β 对接时,Hymenialdisine 产生 -8.079 Kcal/mol 的对接分数和 -45.218 Kcal/mol 的滑行能量。Hymenialdisine 与 GSK-3β 的赖氨酸 85、缬氨酸 135(形成 2 个氢键)、酪氨酸 134(2 个键)和天冬氨酸残基形成 6 个氢键,距离分别为 2.73、2.86、1.88、2.86、2.49 和 2.40 Å (表 1和图 8)。
当与 GSK-3β 对接并与靶蛋白 GSK-3β 产生 2 个氢键时,Tideglusib 产生 -6.445 Kcal/mol 的对接分数和 -36.290 Kcal/mol 的滑动能量(表 1和图 8)。
当与 GSK-3β 对接时,Kenpaullon 产生 -7.545 Kcal/mol 的对接分数和 -35.502 Kcal/mol 的滑行能量。Kenpaullon 与 GSK-3β 的缬氨酸 135 形成 1 个氢键,距离为 2.03 Å(表 1和图 8)。
Dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol] 与 β-分泌酶对接时产生的对接分数为 -4.742 Kcal/mol,滑行能量为 -36.295 Kcal/mol。Dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol]与β-分泌酶的天冬氨酸32、苏氨酸73和天冬氨酸228残基形成3个氢键,距离分别为1.70、2.50和2.79 Å,分别为(表 1和图 8)。
药物相似性
美金刚
处女膜
替格鲁西布
肯保隆
Dihydrospiro [dibenzo[a,d][7] annulene-5,4'-imidazol]
危害
哈莫尔
1-甲基-4-苯基吡啶鎓
分子量
179.30 克/摩尔
324.13 克/摩尔
334.39 克/摩尔
327.18 克/摩尔
400.27 克/摩尔
212.25 克/摩尔
198.22 克/摩尔
170.23 克/摩尔
共识日志 Po/w
2.85
0.26
3.53
3.27
2.75
2.78
1.86
0.52
日志 S
-3.02
-1.94
−5.09
−4.47
−4.47
−4.05
-2.18
0.47
编号。H键受体
1
3
2
1
3
2
1
0
编号。H键供体
1
4
0
2
1
1
2
0
磨牙
折射率
55.68
82.32
97.43
86.73
106.82
65.06
61.39
55.47
利平斯基
是的
是的
是的
是的
是的
是的
是的
是的
戈斯
是的
否(1 次违规)
是的
是的
是的
是的
是的
是的
韦伯
是的
是的
是的
是的
是的
是的
是的
是的
伊根
是的
是的
是的
是的
是的
是的
是的
是的
穆格
否(2 次违规)
是的
是的
是的
是的
是的
否(1 次违规)
否(3 次违规)
生物利用度评分
0.55
0.55
0.55
0.55
0.55
0.55
0.55
0.55
Log Kp(皮肤渗透)
−5.06 厘米/秒
−8.39 厘米/秒
−5.27 厘米/秒
−5.99 厘米/秒
−6.65 厘米/秒
−4.94 厘米/秒
−6.98 厘米/秒
−9.57 厘米/秒
综合可访问性
3.70
3.14
3.16
2.71
4.37
1.66
1.71
1.27
TSPA (Å2)
26.02
112.37
72.24
44.89
67.92
37.91
48.65
3.88
可旋转债券的数量
0
0
3
0
1
1
0
1
药物相似性评分
-0.8
0.39
2.98
1.08
1.34
0.35
2.63
-
药物评分
0.6
0.73
0.15
0.33
0.63
0.56
0.91
-
溶解度
-2.94
-2.37
-7.1
−5.14
−4.32
-3.23
-2.42
-
生殖有效
不
不
不
是(高风险)
不
不
不
-
刺激性
不
不
不
不
不
不
不
-
致瘤性
不
不
是(高风险)
不
不
不
不
-
诱变
不
不
是(高风险)
不
不
是(中等风险)
不
-
表 2。所选配体分子的药物相似性。使用 SWISSADME 服务器 ( http://www.swissadme.ch/) 和 OSIRIS Property Explorer (https://www.organic-chemistry.org/prog/peo/)确定配体分子的药物相似性。
特性
美金刚
处女膜
替格鲁西布
肯保隆
Dihydrospiro [dibenzo[a,d] [7] annulene -5,4'-imidazol]
危害
哈莫尔
1-甲基-4-苯基吡啶鎓
血脑屏障
BBB+
BBB+
BBB+
BBB+
BBB+
BBB+
BBB+
BBB+
人体肠道吸收
HIA+
HIA+
HIA+
HIA+
HIA+
HIA+
HIA+
HIA+
Caco-2 渗透性
Caco2+
Caco2−
Caco2−
Caco2−
Caco2−
Caco2−
Caco2−
Caco2+
P-糖蛋白底物
无基材
基质
无基材
无基材
基质
无基材
基质
无基材
P-糖蛋白抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
肾有机阳离子转运蛋白
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
亚细胞定位
溶酶体
线粒体
线粒体
线粒体
溶酶体
线粒体
线粒体
线粒体
CYP450 2C9 基板
无基材
无基材
无基材
无基材
无基材
无基材
无基材
无基材
CYP450 2D6 基板
无基材
无基材
无基材
无基材
无基材
无基材
无基材
无基材
CYP450 3A4 基板
无基材
基质
无基材
基质
基质
无基材
无基材
无基材
CYP450 1A2 抑制剂
非抑制剂
抑制剂
非抑制剂
抑制剂
抑制剂
抑制剂
抑制剂
非抑制剂
CYP450 2C9 抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
CYP450 2D6 抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
抑制剂
非抑制剂
抑制剂
抑制剂
非抑制剂
CYP450 2C19 抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
CYP450 3A4 抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
抑制剂
非抑制剂
抑制剂
非抑制剂
非抑制剂
CYP 抑制性滥交
低CYP抑制性滥交
低CYP抑制性滥交
高CYP抑制性滥交
高CYP抑制性滥交
低CYP抑制性滥交
高CYP抑制性滥交
低CYP抑制性滥交
高CYP抑制性滥交
AMES 毒性
非AMES有毒
非AMES有毒
非AMES有毒
非AMES有毒
非AMES有毒
AMES-毒性
AMES-毒性
非AMES有毒
致癌物
非致癌物
非致癌物
非致癌物
非致癌物
非致癌物
非致癌物
非致癌物
非致癌物
生物降解
未准备好可生物降解
未准备好可生物降解
未准备好可生物降解
未准备好可生物降解
未准备好可生物降解
未准备好可生物降解
未准备好可生物降解
未准备好可生物降解
急性口腔毒性
三
三
三
三
三
三
三
三
表 3。所选配体的 ADME/T 检验结果。配体分子的 ADME/T 测试使用基于在线的服务器 ADMET-SAR ( http://lmmd.ecust.edu.cn/admetsar1/predict/ ) 进行。
图 8。该图显示了参与所选配体与相应受体之间相互作用的各种类型的键和氨基酸。图中标出了靶分子的相互作用的氨基酸残基,虚线描绘了配体和受体之间的相互作用。绿色虚线 - 常规键,浅粉色 - 烷基/ Pi-烷基相互作用,黄色 - Pi-Sulfur/Sulphur-X 相互作用,深粉红色 - Pi-Pi 堆叠键,橙色 - 电荷 - 电荷相互作用,紫色 - Pi-Sigma 相互作用, 红色——捐赠者-捐赠者互动。(a) 美金刚和 NMDAR 之间的相互作用;(b) Hymenialdisine 和 GSK-3β 之间的相互作用;(c) Tideglusib 和 GSK-3β 之间的相互作用;(d) Kenpaullon 和 GSK-3β 之间的相互作用;(e) Dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7]annulene-5,4'-imidazol] 和 β-分泌酶;(f) Harmine 和 DYRK1A 之间的相互作用;(g) Harmol 和 DYRK1A 之间的相互作用;(h) 1-Methyl-4-Phenylpyridinium 和 DYRK1A 之间的相互作用。
当与 DYRK1A 对接时,Harmine 产生 -7.570 Kcal/mol 的对接分数和 -30.172 Kcal/mol 的滑行能量。Harmine 与 DYRK1A 的亮氨酸 241 残基形成 2 个氢键,距离分别为 2.02 和 2.41 Å(表 1和图 8)。
当与 DYRK1A 对接时,Harmol 产生 -6.583 Kcal/mol 的对接分数和 -31.214 Kcal/mol 的滑行能量。然而,harmol 没有与目标蛋白 DYRK1A 产生任何氢键(表 1和图 8)。
当与 DYRK1A 对接并与靶蛋白 DYRK1A 产生 3 个氢键时,1-甲基-4-苯基吡啶产生 -5.214 Kcal/mol 的对接分数和 -16.037 Kcal/mol 的滑动能量,与harmol不同(表 1和图 8) .
3.2. 类药性
Lipinski 的五法则表明,所有五个参数的最佳药物分子的可接受范围是:分子量:≤500,氢键供体数量:≤5,氢键受体数量:≤10,亲脂性(表示为 LogP ):≤5,摩尔折射率从 40 到 130 [ 46 ]。所有配体分子均遵循 Lipinski 的五法则,没有任何违反。结果列于表2。
没有一个分子违反韦伯和伊根规则。只有 hymenialdisine 违反了 Ghose 过滤因子。然而,美金刚、harmol 和 1-methyl-4-phenylpyridinium 违反了药物相似性特性的 Muegge 规则。所有分子都显示出相似的生物利用度得分 0.55。
Tideglusib 的 LogS 值最低,为 -5.09,而 1-methyl-4-phenylpyridinium 的 LogS 值最高,为 0.47。Kenpaulllone 和二氢螺[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol] 显示出相似的 LogS 值,-4.47。Hymenialdisine 和harmol 的LogS 值略有相似,分别为-1.94 和-2.18。美金刚和harmine的LogS值分别为-3.02和-4.05。
美金刚、肯保隆和哈莫尔各有1个氢键受体。潮格鲁西和harmine都有2个氢键受体。此外,hymenialdisine和dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol]都有3个氢键受体。然而,1-甲基-4-苯基吡啶鎓没有显示出任何氢键受体。美金刚、dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol]和harmine各有1个氢键供体,而kenpaullon和harmol有2个氢键供体,hymenialdisine有4个氢键供体。然而,tideglusib 和 1-methyl-4-phenylpyridinium 没有任何氢键供体。
Dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol] 的摩尔折射率最高,为 106.82,1-methyl-4-phenylpyridinium 的得分最低,为 55.47,尽管美金刚的得分也非常接近1-甲基-4-苯基吡啶鎓 (55.68)。Harmine 和harmol 的得分非常相似(分别为65.06 和61.39)。Hymenialdisine、tideglusib 和 kenpaullon 的得分分别为 82.32、97.43 和 86.73。
Hymenialdisine 具有最大的拓扑极性表面积 (TPSA) (112.37 Å 2 ),而 1-methyl-4-phenylpyridinium 的最小面积为 3.88 Å 2。Tideglusib 和 dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol] 的得分几乎相似,分别为 72.24 Å 2和 67.92 Å 2, 分别。美金刚的得分相当低,为 26.02。其余分子显示的结果为:44.89 (kenpaullon)、37.91 (harmine) 和 48.65 (harmol)。Tideglusib 表现出最高的药物相似性评分 2.98 和最低的溶解度评分(-7.1),然而,它的药物评分非常低(0.15),并且表现出非常高的致瘤和致突变活性。Tideglusib 对生殖系统和刺激没有影响。在这方面,Harmol 应该是最好的分子,因为它表现出 2.63 的良好药物相似性评分和 0.91 的非常好的药物评分,第二高溶解度评分(-2.42)并且它没有表现出任何有害影响。肯保隆的药物相似度评分为1.08,溶解度评分为-5.14,药物评分为0.33,但其生殖效率相当高,虽然没有任何刺激性,致瘤和致突变特性。二氢螺[二苯并[a,d][7 ]annulene-5,4'-imidazol] 也表现出较好的药物相似性评分 (1.34) 和药物评分 (0.63) 以及中等溶解度 (-4.32),并且它没有生殖有效性或刺激性、致瘤性和致突变性。其他分子,美金刚、hymenialdisine、harmine具有药物相似性评分分别为-0.8、0.39、0.35,药物评分分别为0.6、0.73和0.56。美金刚和hymenialdisine没有显示出有害作用,但是harmine具有很强的致突变性。然而,1-甲基-4-苯基吡啶鎓的药物相似性评分、药物评分、溶解度评分、生殖有效性、刺激性、致瘤性和致突变性尚未确定。
3.3. ADME/T 测试
所选配体分子的ADME/T测试结果列于表3。所有配体分子都显示出穿过血脑屏障 (BBB) 的能力,并在人体肠道吸收 (HIA) 方面产生了积极的结果。只有美金刚和 1-甲基-4-苯基吡啶鎓显示 Caco-2 渗透性。所有的分子都被证明是P-糖蛋白抑制剂。
所有的分子都不是CYP450 2C9和CYP450 2D6的底物。然而,hymenialdisine、kenpaulllone 和 dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol] 是 CYP450 3A4 的底物,而其他分子是非底物。美金刚、tideglusib 和 1-methyl-4-phenylpyridinium 是 CYP450 1A2 的非抑制剂,然而,其他配体分子是抑制剂。只有替格鲁西布表现出对 CYP450 2C9 的抑制作用。Kenpaullon、harmine 和harmol 是 CYP450 2D6 的抑制剂,只有替格鲁西是 CYP450 2C19 的抑制剂。Kenpaullon 和harmine 是CYP450 3A4 的抑制剂。Tideglusibe、kenpaullon、harmine 和 1-methyl-4-phenylpyridinium 显示出高 CYP 抑制性滥交。其他人则表现出低 CYP 抑制性滥交。
只有harmine 和harmol 表现出AMES 毒性。尽管所有配体分子均无致癌性,但均不易生物降解,均表现出Ⅲ级口服急性毒性。
4。讨论
分子对接展示了配体分子在受体分子结合位点内的最佳可能位姿,并计算结合能得分。这个分数也被称为“对接分数”。结合能越低,结合的亲和力越高,反之亦然 [ 47]。Hymenialdisine 与其靶标 GSK-3β 的结合力最强,结合能最低,为 -8.079 Kcal/mol,因此与靶分子骨架中最多数量的氨基酸 (8) 相互作用。另一方面,美金刚以最高的结合能 (-4.075 Kcal/mol) 与 NMDAR 结合,并与 NMDAR 结合袋内最少数量的氨基酸 (2) 相互作用。当与 DYRK1A 对接并与目标分子骨架中的六个氨基酸相互作用时,harmine (-7.570 Kcal/mol) 给出了第二低的对接分数。当与 GSK-3β 对接并与靶分子骨架中的五个氨基酸相互作用时,Kenpaullon 的对接分数为 -7.545 Kcal/mol。
配体与其受体相互作用的特异性随着氢键数目的增加而增加。因此,氢键有助于配体和受体的分子识别及其相互作用强度[ 48 ]。Hymenialdisine 与其受体蛋白形成最多数量的氢键 (6)。美金刚和kenpaullone形成氢键,dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol]和harmine形成3个氢键,各自与各自的目标。Tideglusib,harmine from 2 氢键与他们的目标。然而,harmol没有形成任何氢键。
估计药物相似性的主要目的是实现药物发现和开发过程。药物分子通过生物屏障的渗透性受分子量和拓扑极性表面积(TPSA)的影响。分子量和 TPSA 越高,渗透性越低,反之亦然。亲脂性以 LogP 值表示,并以候选分子在有机相和水相中分配系数的对数表示。亲脂性影响药物分子在体内的吸收。较低的 LogP 与较高的吸收相关,反之亦然。LogS值影响目标药物分子的溶解度,以最低值为最佳值。超出可接受范围的氢键供体和受体的数量会影响药物分子穿过细胞膜的能力。可旋转键的数量也影响候选药物分子的口服生物利用度,假定在 10 以内作为可接受的范围。此外,Lipinski 的五法则表明,一个成功的药物分子应该具有在 Lipinski 的五法则可接受范围内的特性。46 ] [ 49 ] [ 50 ]。本实验中的所有配体分子均遵循药物相似性的标准规则(Lipinski 的五规则)。
ADME/T 检验检查生物系统内候选药物分子的药理学和药效学特性。因此,它是药物发现方法成功的关键决定因素。对于主要针对脑细胞的药物来说,血脑屏障是最关键的元素。口服给药系统是最常用的给药途径。因此,可以看出药物在肠组织中的高度吸收。由于细胞膜中的P-糖蛋白促进许多药物的转运,因此,它的抑制作用可能会影响药物转运。药物渗透性试验的体外研究利用Caco-2细胞系,其渗透性反映了药物在肠道内易于吸收。口服吸收的药物通过血液循环并沉积回肝脏,在肝脏被细胞色素 P450 家族的酶群降解,并以胆汁或尿液的形式排出体外。因此,抑制该家族的任何酶都会影响药物分子的生物降解[42 ] [ 51 ]。ADME/T 检验的结果列于表 3中。
考虑到所有参数,美金刚在 ADME/T 测试(NMDAR 目标)中表现相当不错。Hymenialdisine 表现出比与 GSK-3β 相互作用的其他分子最好的结果。其他两种分子,tideglusib 和 kenpaullon 显示出几乎相似的结果。Dihydrospiro[dibenzo[a,d][ 7 ]annulene-5,4'-imidazol] 以β-分泌酶为靶点,虽然效果不理想,但效果还不错。在靶向DYRK1A的分子中,1-甲基-4-苯基吡啶鎓表现出相当好的结果,而另外两个分子harmine和harmol表现出几乎相似的结果。
根据 Ghose 过滤器,要成为药物分子,该化合物的 logP 值应介于 -0.4 和 5.6 之间,分子量介于 160 和 480 之间,摩尔折射率介于 40 和 130 之间,原子总数介于 20 和 70 之间 [ 52 ]。在配体中,只有 hymenialdisine 违反了 Ghose 过滤因子。根据 Veber 规则,候选药物的口服生物利用度取决于两个因素:10 个或更少数量的可旋转键和极性表面应等于或小于 140 Å 2 [ 53]。没有配体违反韦伯规则。根据 Egan 规则,药物分子的吸收取决于两个因素:极性表面积 (PSA) 和 AlogP98(正辛醇和水之间分配系数的对数)[ 54 ]。所有配体均遵循 Egan 规则。此外,根据 Muegge 规则,对于像化学物质或化合物这样的药物要成为药物,它必须通过科学家开发的药效团点过滤器 [ 55 ]。Memantine、harmol 和 1-methyl-4-phenylpyridinium 违反了 Muegge 的药物相似性规则。表 2中给出了遵守或违反这些上述规则的分子列表。
合成可及性 (SA) 分数估计目标化合物的合成难易程度。分数 1 表示非常容易合成,分数 10 表示非常难合成 [ 56 ]。1-甲基-4-苯基吡啶鎓的SA分数最低,为1.27,因此很容易合成。二氢螺[dibenzo[a,d][ 7]annulene-5,4'-imidazol]得分最高,为4.37,是所选配体中最难合成的化合物。Hymenialdisine 和替格鲁西布的得分几乎相似,尽管这些结果不是很好(分别为 3.14 和 3.16)。Harmine 和harmol 表现出相当好的结果,这表明它们很容易合成(分别为1.66 和1.71)。此外,美金刚和肯保隆的得分分别为 3.70 和 2.71,并不令人满意。综合可及性分数列于表 2中。生物利用度评分可以洞察化合物的渗透性和生物利用度特性 [ 57 ]。所有配体都显示出相似的生物利用度得分 0.55。
所有配体分子均已成功对接其靶蛋白。这表明它们都可以抑制它们的靶蛋白。在ADME/T测试中美金刚在所有配体中表现出最好的结果,但与NMDAR的结合能是所有配体中最高的(-4.075 kcal/mol),且药物性中等。当与 GSK-3β 对接时,Hymenialdisine 表现出最低的结合能(-8.079 Kcal/mol),但其药性和 ADME/T 测试结果相当好。尽管潮格鲁西在与 GSK-3β 的对接方面表现出相当好的结果(-6.445 Kcal/mol),但它缺乏良好的药物相似性和 ADME/T 检验结果。Kenpaullone的对接分数相当令人满意,为-7.545 Kcal/mol,但其药物相似性和ADME/T检验结果并不令人满意。在所有以 GSK-3β 为靶点的分子中,hymenialdisine 的效果最好。二氢螺[dibenzo[a,d][的对接结果7] annulene-5,4'-imidazol] 在与 β-分泌酶 (-4.742 Kcal/mol) 对接时效果不佳。它在药物相似性实验中表现良好,但在 ADME/T 检验中显示中等类型的结果。在所有靶向 DYRK1A 的分子中,考虑到对接结果(得分 -6.583 Kcal/mol)、药物相似性和 ADME/T 检验结果,harmol 显示出最好的结果。在许多方面,虽然harmine和harmol表现出几乎相似的结果,但是它们在某些性质上却表现出显着差异。例如,harmine 遵守 Mugge 规则,而harmol 则没有。此外,harmine 显示出致突变(中等风险)特性,相反,harmol 没有表现出这种毒性。它们的 LogS 值也存在显着差异(harmine 为 -4.05,harmol 为 -2.18),药物相似性评分(harmine 评分为 0.35,harmol 评分为 2.63)和药物评分(harmine 评分为 0.56,harmol 评分为 0.91)。这些差异表明harmol 应该是harmine 的首选药物。此外,harmine 和 1-methyl-4-phenylpyridinium 的结果在某些方面是好的,尽管考虑到所有术语都被称为选定的 DYRK1A 抑制剂中最好的药物分子,但结果并不令人满意。
5. 结论
研究了八种药物分子,以找出针对其各自靶标的最佳药物,从而找出治愈 AD 的最佳治疗方法。许多药物已经上市,还有更多药物仍在临床前和临床试验中。该实验的重点是分析八种药物分子,以选择可以针对阿尔茨海默病中各种特定靶标(四种)的最佳药物分子。该实验的结果表明,如果 AD 的治疗侧重于抑制 NMDAR 活性,则可以使用美金刚。此外,如果治疗以 GSK-3β 为目标,则应给予处女膜新碱。由于二氢螺[dibenzo[a,d][ 7]annulene-5,4'-imidazol]表现出较好的效果,也可用于靶向β-分泌酶的AD治疗。如果目标是DYRK1A酶,那么harmol应该作为最好的药物分子给药。最后,这四种配体分子可以被认为是本实验中所有选择的药物分子中最好的药物,这取决于它们治疗AD的性能。然而,也可以研究其他分子,因为它们在对接实验中也表现良好。希望这项研究的结果可以帮助研究人员确定治疗 AD 的最佳治疗方法。
致谢
作者感谢孟加拉达卡的 Swift Integrity Computational Lab(一个年轻研究人员的虚拟平台)提供的工具。
利益冲突
作者声明与本文的发表没有利益冲突。
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