黄芪甲苷在真菌性角膜炎治疗中的潜在作用

摘要：真菌性角膜炎（FK）是一种全球性的视力障碍疾病。真菌性角膜炎的发病机制涉及真菌、角膜细胞、滤过的炎性细胞、胶原蛋白降解、炎性细胞因子及其相互作用。积累的证据表明，黄芪甲苷 (AS-IV) 具有广泛的药理特性，例如抗炎、缓解纤维化和免疫调节作用。本文总结了AS-IV在免疫和炎症性疾病中的新发现，分析了黄芪甲苷在真菌性角膜炎中的应用前景。

关键词

黄芪甲苷,炎症,免疫,胶原 降解,真菌 角膜炎

一、简介

角膜充当保护眼睛免受包括微生物病原体在内的外部攻击的屏障。真菌性角膜炎可引起角膜免疫炎症，通常导致角膜融化和疤痕，以及严重的视力障碍。抗真菌治疗对某些真菌菌株无效，可导致真菌性眼内炎和失明 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]。此外，在真菌性角膜炎的治疗中，除杀菌剂外，尚无抑制角膜胶原降解和炎症的药物。

真菌性角膜炎的发展至少涉及三种不同的途径： 1) Toll 样受体 (TLR) 系统对感染因子的识别启动了初级先天免疫反应，然后是适应性免疫反应 [ 5 ] [ 6 ]；2）由角膜细胞（包括角膜上皮细胞和角膜基质成纤维细胞）和浸润性炎症细胞合成和分泌的基质金属蛋白（MMPs）降解胶原纤维[ 7 ]；3）真菌毒素对角膜细胞的毒性作用和胶原纤维的直接降解。需要新的药物来治疗真菌感染，这些药物可以调节角膜细胞的功能并抑制免疫炎症 [ 8 ] [ 9 ]。

黄芪 (Fisch) Bge (Huang-qi) 是一种著名的具有滋补作用的草药，数千年来在中国和东南亚被广泛用于治疗癌症和其他免疫疾病 [ 10 ]。黄芪甲苷 (AS-IV) 被认为是黄芪属植物的主要生物活性成分。AS-IV 通过调节炎症过程中涉及的多个方面来启动先天性和适应性免疫系统，以产生其抗炎和免疫调节作用。作为一种抗炎和免疫调节剂，需要研究 AS-IV 在 FK 治疗中的潜在作用。

2.文献检索方法

本综述相关研究的论文和摘要来自 MEDLINE 数据库。使用了以下搜索词（包括 MESH 标题）：真菌性角膜炎和 TLR、黄芪甲苷和 TLR、真菌性角膜炎和 MMP、黄芪甲苷和 MMP、真菌性角膜炎和细胞因子、黄芪甲苷和细胞因子、真菌性角膜炎和 IL、黄芪甲苷和 IL、真菌性角膜炎和 TNF、黄芪甲苷和 TNF。搜索涵盖了 1985 年至 2021 年的出版物，以及以英文发表的文章。

3. 黄芪甲苷和 TLR 信号通路

Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）是一类跨膜受体，作为原发性先天免疫的“眼睛”，监测和识别各种病原体相关分子，在原发性先天免疫和适应性免疫反应之间架起一座桥梁，发挥重要作用。在病原体及其产物的识别和防御中发挥重要作用。TLR2 和 TLR4 的表达在真菌感染的角膜中显着增加 [ 11 ] [ 12 ]。阻断 TLR 可减轻角膜炎症 [ 13 ]。曲霉可上调TLR2和TLR4的表达，增加IL-1和IL-6的产生[ 14 ]。抗 TLR2 或抗 TLR4 抗体可抑制由曲霉菌诱导的角膜上皮细胞产生 IL-10。15 ]。因此，TLR及其信号通路可作为靶点研究杀菌剂的开发，研究真菌性角膜感染的免疫炎症机制。

AS-IV 可下调 TLR4/NF-kappaB 信号通路，抑制心肌细胞凋亡，保护心肌细胞 [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]。在小鼠短暂性脑缺血和再灌注引起的记忆障碍上，AS-IV 显着降低 TLR4 及其下游衔接蛋白的表达，随后抑制 NF-kappaB 磷酸化 [ 19 ]。在肺组织中，AS-IV 显着降低 TLR4 的水平并抑制肺组织中的中性粒细胞浸润和活化 [ 20 ] [ 21 ]，在心脏、主动脉、肾脏和肝脏中也看到了类似的结果 [ 20 ]]。在单侧输尿管梗阻 (UUO) 模型小鼠中，AS-IV 显着降低促炎细胞因子和 lps 诱导的上皮细胞，同时 TLR4 和 NF-kappaB、CyrillicB 信号通路在体内和体内也受到抑制。体外[ 22 ]。在最近的研究中，As-IV 对生殖系统有类似的影响。As-IV 给药可抑制大鼠先兆子痫样模型 [ 23 ] 和与卵巢癌细胞共培养的巨噬细胞 [ 24 ] 中 TLR-4 的高表达。此外，AS-IV还可以促进骨髓间充质干细胞（MSCs）的增殖，抑制高糖诱导的TLR4表达增加[ 25 ]。

4. 黄芪甲苷和基质金属蛋白酶

研究表明，基质金属蛋白酶 (MMPS) 是在角膜溃疡发展中起重要作用的酶。角膜基质中胶原纤维的过度降解导致角膜溃疡。基质金属蛋白酶-1（MMP-1）主要负责I型胶原纤维的降解。MMP-2 和-9 对 I 型胶原纤维的降解发生在 I 型胶原纤维被 MMP-1 裂解和随后的三维胶原蛋白链变性之后 [ 26 ]。MMP-2可降解上皮细胞的基底膜，促进角膜溃疡的发生[ 27 ]。MMP-2 和 MMP-9 的表达在真菌感染的角膜中显着增加 [ 28 ] [ 29]。因此，在真菌角膜感染期间抑制 MMPS 的产生和作用可能会抑制角膜溃疡的进展。

AS-IV 可以显着逆转 UVA 辐射诱导的成纤维细胞中 MMP-1 释放的增加，从而防止胶原蛋白减少并增加光老化皮肤的真皮厚度 [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]。AS-IV 抑制血小板衍生生长因子 (PDGF)-BB 刺激的血管平滑肌细胞 (VSMCs) 增殖和迁移，并抑制 MMP-2 的上调 [ 34 ]。与脑血管源性水肿或细胞毒性水肿有关的 MMP-9 的上调可通过 AS-IV 给药显着抑制 [ 35 ]。AS-IV 还可以抑制骨关节炎患者来源的软骨细胞中 MMP-13 的表达 [ 36]。此外，AS-IV 可以调节 MMP-2 的表达，减少胶原纤维的形成，在肝纤维化中起重要作用[ 37 ]。

AS-IV 也被发现在肿瘤研究中发挥作用。AS-IV 降低 MMP 并抑制由氧化损伤诱导的 PC12 细胞凋亡 [ 38 ]。与炎症反应相关的迁移和侵袭特征在肺癌的发生发展中起重要作用。程旭东的研究表明，AS-IV可以显着降低MMP-2、MMP-9的水平，抑制A549细胞的迁移和侵袭能力[ 39 ]。在乳腺癌、神经胶质瘤、外阴鳞状细胞癌 (VSCC)、卵巢癌 [ 24 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]中也有类似的发现。

特别是在 2021 年，Ramesh Babu Kasetti 发表了一篇关于眼部疾病的 AS-IV 文章，该研究表明 AS-IV 的抗纤维化作用是通过抑制 NF-kappaB 和调节 MMP [ 43 ] 来介导的。这一发现可能会鼓励更多的眼科医生加入与眼科疾病相关的 AS-IV 研究。

5. 黄芪甲苷和炎症细胞因子

在炎性细胞因子中，白细胞介素（IL）在角膜溃疡的形成中起重要作用。真菌感染的角膜中 IL 的表达明显增加 [ 44 ]。我们之前的工作表明，IL-1 刺激角膜基质成纤维细胞中 MMP-1、-2、-3 和-9 的产生，并促进角膜胶原蛋白的降解 [ 45 ]。

在炎性细胞因子的刺激下，角膜上皮细胞和角膜基质成纤维细胞可产生多种炎性细胞因子、趋化因子和黏附因子，促进中性粒细胞聚集，加重角膜炎症反应[ 46 ][ 47 ]。

AS-IV 抑制巨噬细胞和小胶质细胞中 IL、TNF -α和 NO 的产生 [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]。在 LPS 诱导的急性肾损伤中，AS-IV 减少血浆中 TNF - α和 IL-6 的产生并激活 ERK 信号通路 [ 52 ]。

此外，已有多项实验研究证实，AS-IV 可抑制心、肺、脑中炎性细胞因子（包括 IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 和 TNF- α等）的产生、卵巢、胎盘、坏死性小肠结肠炎、关节炎等 [ 17 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 36 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]。

六，结论

真菌性角膜炎非常顽固。除了抗真菌治疗外，还需要开发能够抑制角膜胶原蛋白降解和免疫炎症的药物，以防止溃疡的发展。Toll 样受体 (TLR) 在角膜感染的先天免疫反应中起关键作用。角膜胶原原纤维作为角膜基质的基础成分，细胞因子和趋化因子激活的MMPs降解角膜胶原可能导致角膜溃疡。因此，抑制与 TLR、MMPS 和细胞因子相关的免疫炎症，从而减少角膜胶原蛋白的降解被认为是治疗角膜溃疡的潜在目标 [ 57 ] [ 58 ]]。本综述表明，AS-IV可以影响心、肺、脑、肝、肾、卵巢、皮肤等器官的TLR信号通路、MMPs和炎性细胞因子的表达。AS-IV具有一定的免疫调节和抗炎作用，在治疗真菌性角膜炎、抑制角膜胶原蛋白降解、抑制免疫炎症等方面具有潜在价值。

致谢

基金项目：广东省中医药局资助（项目编号：20191073；申请人：郑晓硕）。

利益冲突

作者声明与本文的发表没有利益冲突。

参考

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